一种丹参酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种丹参酮衍生物及其制备方法和应用。丹参酮衍生物制备方法为：将总丹参酮有效部位、苯甲醛、乙酸铵溶于乙醇中，并在20-90℃下搅拌反应，之后取出反应物萃取获得总丹参酮反应物干浸膏，最后对于所反应物干浸膏进行提纯获得丹参酮衍生物。本发明还公开了所述丹参酮衍生物在制备促进血管生成药物和抗肿瘤药物方面中的应用。本发明的优点是:提供一种丹参酮衍生物，该物质可用于治疗缺血性脑血管疾病，并具有见效快、用药安全的特点；还可用于制备通过血管生成改善血供挽救缺血性组织的治疗药物以及制备抗肺癌等肿瘤疾病的治疗药物。
【专利说明】—种丹参酮衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种丹参酮衍生物，具体为一种丹参酮衍生物及其制备方法和应用。【背景技术】
[0002]血管生成(angiogenesis)是在原有血管网基础上,通过刺激内皮细胞芽出而形成周围组织的小血管生长和侧支循环，生成新生血管的复杂过程。该过程涉及血管内皮细胞外基质降解、内皮细胞向基质降解处迁移、增殖、伸展及管状结构形成和内皮细胞外基质膜产生等多个步骤，主要包括:激活期血管基底膜降解；血管内皮细胞的激活、增殖、迁移；重建形成新的血管和血管网，是一个涉及多种细胞和多种分子的复杂过程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下二者处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统，使血管生成过渡或抑制血管系统使血管退化。
[0003]血管生成是指内皮细胞从已有的血管上发芽并形成新的血管。其形成过程很复杂，并且是在生命体的各个方面观察到的一种非常重要的现象，例如发育和成长性的血管生成、病理性血管生成(例如肿瘤的生长，糖尿病性视网膜病)等。常用的生成血管因子主要为血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管生成因子((Ang-1)等。它们在血管新生过程中有协调、互补的作用。VEGF是内皮细胞的特异性有丝分裂原，它可通过与内皮细胞表面的受体VEGF-R1，VEGF-R2特异性结合，介导内皮细胞的迁移、增殖以构建起血管的腔体结构。FG-1和FGF-2则分别于内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞表面受体FGFR-1和FGFR-2结合，在刺激血管的新生和增加血管强度与韧性方面起重要作用。Ang-1通过与其特异性受体Tie结合后，介导血管内皮细胞及其周围支持细胞参与后期血管的重建工作，在保护新生血管，防治血管渗漏方面起着积极作用。
[0004]目前的治疗性血管生成.方法中最常用的是外源性促血管生成生长因子(如VEGF或Ang)的基因治疗与重组蛋白质治疗，但促血管生成生长因子转基因治疗存在免疫原性、调控困难；促血管生成生长因子重组蛋白静脉给药存在是否发生其他部位的血管异常生长，甚至发生肿瘤的风险；外源性促血管生成生长因子因半衰期短，难以通过血脑屏障，要反复给药，易出现副作用等问题，限制了其应用。
[0005]不稳定性心绞痛、急性心梗、冠脉狭窄、AS、血栓形成所致的各种缺血性心血管疾病时，侧枝循环代偿尚未充分建立，使组织严重而持续的急性缺氧，即可发生梗死。临床研究证明，发生心肌梗死后，单纯靠自身生理性血管再生，以适应缺血变化的过程非常缓慢，一般情况下只能部分代偿冠状动脉阻塞引起的心肌缺血，在血管成形术、冠状动脉旁路术无效的时候，人为地增加心肌局部生长因子的浓度，对缓解以致解除心肌缺血状态、减轻心肌坏死有潜在的可能性。这种人工控制的血管新生的方法曾一度叫做“分子搭桥术”，目前一般称其为治疗性血管新生。
[0006]丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根，现代医学认为丹参具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、防止心肌缺血和心肌梗死等心血管作用，以及治疗肝癌、胃癌、白血病、宫颈癌等多种抗肿瘤活性。丹参酮(tansh1-none，DST)为丹参根部的乙醚或乙醇提取物，是丹参主要的脂溶性有效成分，按其不同的化学结构分为丹参酮1、丹参酮II A、丹参酮II B、隐丹参酮、二氢丹参酮等15种成分，总称为丹参酮。
[0007]但是现有技术没有教导丹参酮衍生物可以用于促进血管生成药物和抗肿瘤药物中的制备。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供一种新的丹参酮衍生物以及该丹参酮衍生物的制备方法，并提供了该丹参酮衍生物在制备促进血管生成药物和抗肿瘤药物方面中的应用。
[0009]为了达到上述发明目的，本发明首先提出的一种丹参酮衍生物是通过以下技术方案实现的:
[0010]一种丹参酮衍生物，其特征在于，所述丹参酮衍生物的结构式如下:
[0011]
【权利要求】
1.一种丹参酮衍生物，其特征在于，所述丹参酮衍生物的结构式如下:
2.一种如权利要求1所述的丹参酮衍生物的制备方法，其特征在于通过如下步骤制备: 将IOOg总丹参酮有效部位、500mmol苯甲醛、4mol乙酸铵溶于IOOOml乙醇中，并在20-90°C下搅拌反应4-16H，之后取出反应物萃取获得总丹参酮反应物干浸膏，最后对所述总丹参酮反应物干浸膏进行提纯获得如权利要求1所述的丹参酮衍生物。
3.如权利要求2所述的丹参酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述提纯的具体步骤为:取所述总丹参酮反应物浸膏进行硅胶柱层析，之后用氯仿和甲醇体积比为30: 1-1: I的洗脱剂进行梯度洗脱，并分别收集氯仿和甲醇体积比为30: 1、氯仿和甲醇体积比为20: 1、氯仿和甲醇体积比为10: 1、氯仿和甲醇体积比为1:1部分的洗脱液；取氯仿和甲醇体积比为1:1的洗脱液经S hadex LH-20柱层析法及高效液相色谱法分离纯化，得到所述的丹参酮衍生物；其中，所述高效液相色谱法中使用的洗脱液为甲醇水溶液，且甲醇和水的体积比为35: 100。
4.如权利要求1所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进血管生成药物中的应用。
5.如权利要求4所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进动物血管生成药物中的应用。
6.如权利要求5所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进脊椎动物血管生成药物中的应用。
7.如权利要求6所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进人体血管生成药物中的应用。
8.如权利要求6所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进肾小管周毛细血管生成药物中的应用。
9.如权利要求6所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备促进斑马鱼血管生成药物中的应用。
10.如权利要求4-9任意一项所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于，所述促进血管生成药物包括下述用途的药物:动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑梗塞、血管闭塞性血栓性脉管炎、冠脉狭窄、心肌梗死、心肌缺血、闭塞性血管病、缺血性脑组织损伤、缺血性疾病的脑保护、下颌骨放射性骨坏死、马兜铃酸肾病、血栓形成所致的缺血性心血管疾病或血管新生抑制性疾病。
11.如权利要求1所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.如权利要求11所述的一种丹参酮衍生物的应用，其特征在于:所述丹参酮衍生物在制备抗肺癌 药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK103435550SQ201310245320
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2013年3月8日
【发明者】孙振亮 申请人:上海市奉贤区中心医院