一种环磷腺苷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种环磷腺苷的制备方法，所述制备方法主要反应步骤为先将5′?AMP与DCC、复盐升温溶解，反应结束后，再将反应后的产物以滴加方式加入DCC的吡啶溶液中进行内环化反应，进一步抑制分子间的酯化副反应。本发明的优点在于：本发明的制备方法，操作简便、产物纯度较高，且该路线适合工业化大生产，并减少了对环境的影响。
【专利说明】
一种环磷腺苷的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，特别涉及一种环磷腺苷的制备方法。
【背景技术】
[0002] 下面显示的式I化合物：环磷腺苷，即：腺嘌呤核苷-3'，5'_环磷酸酯，简称 cAMP，它是当前分子生物学研究的热点之一。
[0003] CAMP与牛皮癣、冠心病、气喘、高血压、糖尿病以及恶性肿瘤等疾病关系十分密 切。在蛋白质的合成过程中，基因的转录和翻译都受到cAMP的影响。它控制遗传信息，起 着"第二信使"的作用，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程。因此，研究工作和医学临 床试验均需大量的cAMP。环磷腺苷是核苷酸类药物，在临床上，主要用于治疗心功能不全、 心绞痛和心肌梗死，尤其适用于对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者。
[0004] 上个世纪五、六十年代起，国外就陆续有文献报道环磷腺苷的合成。环磷腺苷文献 报道的合成路线较多，主要有碱性水解法、活性酯类法、DCC脱水法和三氯氧磷法等四种。 目前环磷腺苷产品主要采用DCC脱水法，该法用腺苷酸和4-吗啡啉-二环己基 脒在极稀的吡啶溶剂中，用DCC作脱水剂进行脱水反应，使腺苷酸发生内酯化反应。反 应机理解释如下：
但是该工艺路线中，合成反应后需用离子交换树脂进行层析分离，生产周期较长，产品 收率低，且因处理树脂需用大量酸碱溶液，产生大量工业污水，环保压力较大。
[0005] 因此，研发一种生产周期较短，产品收率较高且能够降低环保压力的环磷腺苷的 制备方法是非常有必要的。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种生产周期较短，产品收率较高且能够降低环 保压力的环磷腺苷的制备方法。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：环磷腺苷的制备方法，其创新点在 于:所述制备方法主要反应步骤为先将?Τ-ΑΜΡ与DCC、复盐升温溶解，反应结束后，再将反应 后的产物以滴加方式加入DCC的吡啶溶液中进行内环化反应，进一步抑制分子间的酯化副 反应。
[0008] 进一步地，所述制备方法的具体步骤为：（1)将5 <-ΑΜΡ、复盐及DCC投入吡啶中溶 解，升温至105°C~115°C，并保温3小时，得反应滴加液；（2)将DCC加入吡啶中，升温至沸腾， 加步骤（1)中的反应滴加液滴加到反应中，加料时间为2小时，加料结束后，维持沸腾温度继 续反应3小时；减压蒸馏除去溶剂，加入水和乙醚洗涤，分液，水层调节PH在1.5-2之间，过 滤，干燥后重结晶得到环磷腺苷。
[0009] 进一步地，所述的复盐，是在醇溶剂中，采用DCC与吗啉反应制备得到复盐。
[0010] 进一步地，所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇。
[0011 ] 进一步地，所述步骤(1)中f-AMP与DCC的投料配比为1:2-1:5，其中优选为1:2-1: 2.5;5'-AMP与复盐的投料配比为1:0.9-1:0.95,其中优选为= 1:0.9-1:0.92。
[0012] 进一步地，所述步骤(2)中DCC的加入量是步骤(1)中5'-AMP的2-2.5倍。
[0013]本发明的优点在于:本发明环磷腺苷的制备方法，改制备方法可缩短合成反应的 时间，且该合成反应液可不经离交分离，而是经浓缩萃取后通过调整结晶终点，直接结晶得 粗品；该粗品质量经研究分析，满足工艺粗品中控质量指标，并质量基本保持一致，且所得 成品质量未发现明显差异；同时，合成环化率比原合成工艺环化率提高10个百分点左右，产 品总收率提高10个百分点；且整个发明操作简便，收率大幅提高，避免了树脂层析的操作， 大幅降低了树脂层析所需要的大量酸碱，避免了大量废液的产生和环境的污染，且大幅降 低了工人操作的劳动强度。
【具体实施方式】
[0014] 下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发 明限制在所述的实施例范围之中。
[0015] 在本发明中，如果没有特别的说明，百分数（％ )或者份都指相对于组合物的重量 百分数或者重量份。
[0016] 在本发明中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合 形成新的技术方案。
[0017] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方 式可以相互组合形成新的技术方案。
[0018] 在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可 以相互组合形成新的技术方案。
[0019] 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100%。
[0020] 在本发明中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量 份。
[0021] 在本发明中，除非有其他说明，数值范围"a-b"表示a到b之间的任意实数组合的缩 略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围"0-5"表示本文中已经全部列出了 "0-5"之间的 全部实数，"0-5"只是这些数值组合的缩略表示。
[0022] 在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围"a-b"表示a到b之间的任意整数组合 的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围"1-N"表示1、2……N，其中N是整数。
[0023] 在本发明中，除非有其他说明，"其组合"表示所述各元件的多组分混合物，例如两 种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
[0024] 如果没有特别指出，本说明书所用的术语"一种"指"至少一种"。
[0025] 如果没有特别指出，本发明所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合 物的总重量。
[0026] 本文所公开的"范围"以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个 或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限 定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限 可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60 -120和80 -110的范围， 理解为60 -110和80 -120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2,和如果 列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全郃预料到：1 一3、1 一4、1 一5、2 - 3、2 - 4、和 2一5〇
[0027] 在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
[0028]实施例1复盐的制备
将DCC (26.6g，1 OOmmo 1)和吗啉(8.7g，1 OOmmo 1)溶解于100ml乙醇，加热溶解，然后缓慢 降温至0-5 °C。过滤，用少量乙醇洗涤，干燥得到复盐(26.37g，90%收率），其熔点为104.2 °C ~105·Γ(：〇
[0029] 实施例2环磷腺苷的制备 将腺苷酸3.0g，复盐2.73g，及DCC4.5g( 2.5化学当量)投入溶解吡啶(500ml)中，升温至 110 °C，保温3小时，得反应滴加液。另将DCC4.5g(2.5化学当量)加入500ml吡啶中，升温至沸 腾，将上述滴加液加入反应，加料时间2小时，加料结束后，维持沸点温度继续反应3小时，减 压蒸馏除去溶剂，加入水(500ml)和乙醚(500ml)洗涤，分液，水层调节PH1.5~2.0，过滤，干 燥后重结晶得到环磷腺苷1.2g，总收率40%，纯度为99.68%。
[0030] 谱图数据：MS (ESI): 328.20 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人 员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发 明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化 和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等 效物界定。
【主权项】
1. 一种环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述制备方法主要反应步骤为先将?Γ-ΑΜΡ 与DCC、复盐升温溶解，反应结束后，再将反应后的产物以滴加方式加入DCC的吡啶溶液中进 行内环化反应，进一步抑制分子间的酯化副反应。2. 根据权利要求1所述的环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述制备方法的具体步骤 为： 将5~ΑΜΡ、复盐及DCC投入吡啶中溶解，升温至105 °C~115 °C，并保温3小时，得反应滴 加液； 将DCC加入吡啶中，升温至沸腾，加步骤（1)中的反应滴加液滴加到反应中，加料时间为 2小时，加料结束后，维持沸腾温度继续反应3小时； 减压蒸馏除去溶剂，加入水和乙醚洗涤，分液，水层调节PH在1.5-2之间，过滤，干燥后 重结晶得到环磷腺苷。3. 根据权利要求1或2所述的环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述的复盐，是在醇溶 剂中，采用DCC与吗啉反应制备得到复盐。4. 根据权利要求3所述的环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述的醇为甲醇、乙醇或 异丙醇，优选乙醇。5. 根据权利要求2所述的环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述步骤（1)中?Γ-ΑΜΡ与 DCC的投料配比为1: 2-1: 5，其中优选为1: 2-1: 2.5; 5~ΑΜΡ与复盐的投料配比为1:0.9-1: 0.95,其中优选为:1:0.9-1:0.92。6. 根据权利要求2所述的环磷腺苷的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中DCC的加入 量是步骤(1)中5~ΑΜΡ的2-2.5倍。
【文档编号】C07H1/00GK105837649SQ201610253041
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月22日
【发明人】王兴宝, 卢建军, 陆誉升, 汪小江
【申请人】南通宏慈药业有限公司