一种胆烷酸的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胆烷酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 化合物专利TO 2013/192097报道了一种3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆烷 酸的合成方法，其合成路线如下：
[0004] 该路线步骤较长，收率较低。
[0005] 化合物专利WO 02/072598专利报道了一种3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆 烷酸的合成方法，其合成路线如下：
[0006]
[0007] 该路线收率极低。
[0008] 技术方案
[0009] 本发明针对上述文献不足之处，对其合成路线进行了重新设计，3 α -羟基-6-亚 乙基-7-氧代-5 β -胆烷酸（2)为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3 α， 7 α -二羟基-6-亚乙基-5 β -胆烷酸（3) ;3在碱性条件下用Pd/C催化，发生还原，得到最 终化合物3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆烧酸（1)。此制备方法简便易彳丁、收率尚，质 量好，便于工业化生产，合成路线如下：
[0011] 第一步工艺优化：
[0012] 催化剂种类的选择：
[0013] 第一步还原反应的催化剂的选择分别为NaBH4+CeCl3, NaBH4、LiAlH4、NaBH3CN催化 剂，进行比较，结果如表1所示。
[0014] 表1第一步还原反应的催化剂的选择
[0016] 由表1可以看出，NaBH3CN作为催化剂时，反应转化率最低，产物需要柱层析纯化， 收率也是最低；LiAlH 4作为催化剂时，反应转化率较高，产物纯度较差，需要柱层析纯化， 收率也是较低；NaBH4作为催化剂时，反应转化率较低，产物需要柱层析纯化，收率也是较 低；NaBH 4+CeCl3作为催化剂时，反应转化率最高，产物纯度较好，收率也是最高，综上所述， NaBH4+CeCl3作为催化剂，实验条件最好。
[0017] 催化剂使用量的考察
[0018] 表2 NaBH4+CeCl3催化剂的反应条件比较
[0020] 由表 2 可以看出，2. Oeq NaBH4+CeCl3、I. 5eq NaBH4+CeCl3与 1.0 eq NaBH 4+CeCl3 作为催化剂时，转化率及收率基本无差别，考虑到催化剂使用量多后处理复杂，综上所述， 1.0 eq NaBH4+CeCl3作为催化剂，实验条件较好。
[0021] 第二步工艺优化：
[0022] 催化剂种类的考察：
[0023] 表3第二步还原反应的催化剂的选择
[0025] 由表3可以看出，LiAlH4作为催化剂时，反应转化率较低，产物纯度较差，需要柱层 析纯化，收率较低；Raney-Ni作为催化剂时，所需压力较高，转化率最低，产物需要柱层析 纯化，收率最低；采用10% Pd/C作为催化剂时，反应条件较为温和，转化率及收率都较高， 综上所述，采用10% Pd/C作为催化剂为最优的操作条件。
[0026] 催化剂使用量的考察
[0027] 表4 10 % Pd/C催化剂的反应条件比较
[0029] 由表4可以看出，10% 10% Pd/C与15% 10% Pd/C作为催化剂时，转化率及收率 基本无差别；5% 10% Pd/C作为催化剂时，不但反应时间需要延长，转化率及收率都较低， 综上所述，10% 10% Pd/C作为催化剂，实验条件较好。
[0030] 精制溶剂的考察
[0031] 表5精制溶剂条件比较
[0034] 由表5可以看出，甲醇、乙醇与四氢呋喃作为精制溶剂时，精制效果较差，均有大 于〇. 1%的杂质，采用乙酸乙酯作为精制溶剂时，精制效果较好，所有杂质均小于〇. 1%，且 收率较高，综上所述，采用乙酸乙酯作为精制溶剂，实验条件较好。
[0035] 实施例1 :3 α，7 α -二羟基-6-亚乙基-5 β -胆烷酸（3)的合成
[0036] 在室温下，搅拌下依次向甲醇（550.0 mL)中加入3α-羟基-6-亚乙基-7-氧 代-5 β -胆烷酸（110.0 g)和三氯化铈（63. Og)，然后分批加入NaBH4 (9. 7g)，完毕后回流反 应5h。反应结束后，反应体系降至室温，分批加入44. 5g柠檬酸，室温搅拌2h，减压蒸除溶 剂，剩余物加入乙酸乙酯（lOOOmL)，有机相水洗（500mLX2)，饱和NaCl溶液（500mL)洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯精制，得到化合物3 α，7 α -二羟 基-6-亚乙基-5 β-胆烷酸（3)102. 3g((收率为93% )。
[0037] lH-NMR(500MHz，CDC13) :3. 62(1H，s)，3· 46 ~3. 37(1H，m)，2· 45 ~2. 35(1H，m)， 2. 30 ~2. 20 (1H，m)，1. 60 ~1. 50 (10H，m)，1. 50 ~1. 08 (14H，m)，1. 04 ~0· 95 (1H，m)， 0· 93 (3H，d，J = 6. 4Hz)，0· 93 (3H，t，J = 7. 2Hz)，0· 88 (3H，s)，0· 66 (3H，s)。
[0038] HPLC :98. 7%。
[0039] HPLC的条件是：
[0040]-高效液相色谱仪配备蒸发光检测器 [0041 ]-色谱柱：普通C18柱
[0042] -DC ：80°C
[0043] -SC ：70°C
[0044] -N2压力：35Bar
[0045] -柱温：35 Γ
[0046] -进样量：20μ1
[0047] -流动相：以0. 05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相Α，乙腈为流动相Β，按下表进行 洗脱。
[0048] -流速为每分钟1.0 ml
[0050] 实施例2 :3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆烷酸（1)的合成
[0051] 室温下，向高压反应釜中依次加入水（1000.0 ml)、3α，7α-二羟基-6-亚乙 基-5 β -胆烷酸（100.0 g)和 NaOH (50 % )水溶液（80.0 mL)，然后加入 Pd/C (10 % ) (IOg)， 置换氢气3次，再把氢气压力加至4. Oatm，于100°C反应7h.
[0052] 反应结束后，过滤掉Pd/C，滤液用IN HCl (IOOmL)调至PH = 4~5,盐水洗涤， 乙酸乙酯（500mL)萃取二次，饱和NaCl溶液（500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸 除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到化合物3 α，7 α -二羟基-6 α -乙基-5 β -胆烷酸 (l)92.3g(收率为 92% )。
[0053] Α-ΝΜΙ^δΟΟΜΗζ，CDCl3) :3. 62(1H，s)，3· 46 ~3. 37(1H，m)，2· 45 ~2. 35(1H，m)， 2. 30 ~2. 20 (1H，m)，1. 60 ~1. 50 (10H，m)，1. 50 ~1. 08 (14H，m)，1. 04 ~0· 95 (1H，m)， 0· 93 (3H，d，J = 6. 4Hz)，0· 93 (3H，t，J = 7. 2Hz)，0· 88 (3H，s)，0· 66 (3H，s)。
[0054] HPLC :99. 6% 〇
[0055] HPLC的条件是：
[0056] -高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
[0057] -色谱柱：普通C18柱
[0058] -DC ：80°C
[0059] -SC ：70°C
[0060] -N2压力：35Bar
[0061] -柱温：35 °C
[0062] -进样量：20 μ I
[0063] -流动相：以0. 05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行 洗脱。
[0064] -流速为每分钟1.0 ml
【主权项】
1. 一种胆烷酸的制备方法，其特征在于： 以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸；在碱性条件下用Pd/C 催化，发生还原，得到最终化合物3σ，7σ-二羟基_6σ-乙基_5β-胆焼酸
【专利摘要】本发明涉及以3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆烷酸为起始原料，以甲醇作溶剂，用NaBH4+CeCl3还原，得到3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸；在碱性条件下用Pd/C催化，发生还原，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105399793
【申请号】CN201510976631
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月24日