一种爱维莫潘的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种爱维莫潘的制备方法，属于医药制药技术领域。 技术背景
[0002] 爱维莫潘，化学名为2-([牌)-2-([(3R，4R)-4-(3-径基苯基）-3,4-二甲基赃 晚-1-基]甲基）-3-苯基丙酷]氨基）乙酸，商品名为化tereg，该药由葛兰素史克公司 (GlaxoSmithKline)与阿道罗（Adolor)公司联合研究开发。愛维莫潘于2008年5月20日 获得抑A批准上市，临床上用于手术W及使用阿片类药物导致的胃肠功能素乱，特发性便 秘W及肠易激综合症等。
[0003] 爱维莫潘是一种高选择性的外周y型阿片受体括抗剂。在手术中，由于使用阿 片类镇痛药物，使得胃肠道机能失常，表现为厌食、恶屯、、胀气、腹胀、排便减少W及肠梗阻 等。使用选择性的阿片受体括抗剂可W有效的缓解上述症状，目前研究得较多的阿片受体 有y、K和5 =种。爱维莫潘对阿片受体具有良好的亲和力，尤其是对y型受体具有高 度的选择性。
[0004] 术后肠阻塞（Post-operativeileus,P0I)见于所有腹部手术之中，其发生机理较 为复杂，目前尚不完全清除，主要表现为：腹痛、恶屯、、呕吐、不能进食、腹部膨胀/胀气、排 便延迟等。P0I给患者术后恢复带来麻烦，并推延长患者住院时间，造成很大的经济负担，如 何克服P0I和尽快恢复患者胃肠道功能一直是手术后的难题。目前临床上尚无特殊的药物 进行治疗，主要的方法是一些简单的支持治疗，效果很不理想。因此开发一种疗效明确、安 全性好的药物对P0I的治疗W及改善腹部手术患者的预后具有重要意义。爱维莫潘是目前 该领域内唯一的一个具有良好临床、市场前景的药物，其独特的外周作用机理使得其具有 很高的祀向特点。爱维莫潘进对胃肠道的y型阿片受体发挥括抗作用，由于不能透过血脑 屏障，因此对由中枢神经介导的阿片效应没有影响，不影响手术中阿片类镇痛药物的使用。 爱维莫潘具有疗效确切，不良反应小的优势，其在手术的应用中具有良好的前景。爱维莫潘 的结构式为： 阳0化]
[0006] 目前国内外报道的爱维莫潘的制备方法多为通过（3R，4R)-3,4-二甲基-4-(3-径 基苯基）赃晚与丙締酸甲醋发生N-烷基化反应，之后再进行苄基化反应、水解反应、酷胺化 反应，最后通过水解得到爱维莫潘，反应路线如下所示：
[0007]
阳00引此方法W价格昂贵的（3R，4R)-3,4-二甲基-4-(3-径基苯基）赃晚为起始原料， 经过多步反应得到爱维莫潘，因此使用该方法合成爱维莫潘的成本较高。
[0009] 专利CN102757379A公布另一种爱维莫潘的制备方法，反应路线如下所示：
[0010]
W11]R为（C1-C6)烷基。
[0012] 此方法W苄基丙二酸二乙醋为起始原料，要用到价格昂贵的酶催化剂，并且使用 重金属氧化物琼斯试剂，产物的重金属残留不易除去，反应路线长，成本高，环难W实现工 业化生产。
[0013] 因此，需要开发一种高效、简便、低成本、适合工业生产的方法来合成爱维莫潘。
【发明内容】
[0014]本发明公开了一种爱维莫潘的制备方法，属于医药制药技术领域。该方法W化 合物V即苄基丙二酸二乙醋或苄基丙二酸二甲醋为初始原料，与甘氨酸反应得到化合物 IV，IV经过选择性还原醋基得到化合物III，III经过横酷化反应得到化合物II，II与 (3R，4R)-3, 4-二甲基-4-(3-径基苯基）赃晚发生取代反应得到化合物I即爱维莫潘。该方 法通过四步反应得到目标产物，极大的缩短了反应步骤，提高了反应总收率，降低了成本， 适合于工业化生产。
[0015] 本发明所公开的爱维莫潘的制备方法包括W下步骤：
[0016] (1)将化合物V与甘氨酸加入到有机溶剂中，高溫条件下同时不断蒸出产生的低 沸点小分子，点板监测反应至原料班点消失，浓缩，过硅胶柱得化合物IV;
[0017]
阳0化]其中，R为甲基或者乙基；
[0019] 所述的有机溶剂为1，4-二氧六环或者苯或者甲苯或者二甲苯或者N，N-二甲基甲 酷胺中的一种或者几种的混合物；
[0020] 所述的高溫条件是80°C-160°c;
[0021] 所述的低沸点小分子是甲醇或者乙醇；
[0022] 所述的化合物V:甘氨酸的摩尔比为1 :1-1 :3。
[0023] (2)将化合物IV加入到有机溶剂中，保持低溫条件下往反应液分批加入氨负离子 还原剂，反应至原料斑点消失，调节反应液PH至酸性，过滤，浓缩，重结晶得化合物III;
[0024]
[00巧]其中，R为甲基或者乙基；
[00%] 所述的有机溶剂为为乙醇或者甲醇或者四氨巧喃或者乙酸或者甲基叔下基酸中 的一种或者几种的混合物；
[0027] 所述的氨负离子还原剂为棚氨化裡或者棚氨化钢或者棚氨化钟或者氯基棚氨化 钢中的一种或者几种的混合物；
[0028] 所述的低溫条件为-io°c -io°c;
[0029] 所述的化合物IV:氨负离子还原剂的摩尔比为1 :1. 5-1 :4。
[0030] (3)将化合物III和碱加入到有机溶剂中，低溫条件下加入甲基黄酷氯，完毕，室 溫揽拌至原料斑点消失，泽灭反应，萃取，浓缩得化合物II;
[0031]
[0032] 所述的有机溶剂为乙腊或者二氯甲烧或者S氯甲烧或者四氨巧喃或者1，4-二氧 六环；
[0033] 所述的碱为化晚或者=乙胺或者二异丙基乙基胺或者碳酸钟或者碳酸钢或者碳 酸氨钢或者碳酸氨钟；
[0034] 所述的低溫条件为-5°C -5°C ;
[0035] 所述的化合物III:甲基黄酷氯的摩尔比为1 :1-1 :3。
[0036] (4)将化合物II、碱W及（3R，4R)-3, 4-二甲基-4-(3-径基苯基）赃晚加入到有 机溶剂中，加热条件下揽拌至原料斑点消失，过滤，浓缩，重结晶得化合物I。
[0037]
[0038] 所述的有机溶剂为S氯甲烧或者四氨巧喃或者1，4-二氧六环；
[0039] 所述的碱为=乙胺或者二异丙基二乙基胺或者碳酸钟或者碳酸钢； W40] 所述的加热条件为50°C-80°C;
[0041] 所述的化合物II: (3R，4时-3, 4-二甲基-4-(3-径基苯基）赃晚的摩尔比为1 : 1-1 :4。
[0042] 下面再W实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并 不是旨在限定本发明的保护范围。
【具体实施方式】
[0043]W下提供本发明的具体实施例，W展示可能的实施过程。
[0044] 实施例1 : 柳例 （1)化合物IV的制备：
[0046]
[0047] 将化合物V(500g，2mol)和甘氨酸巧Og，1. 2mol)加入到二甲苯中，加热至145°C， 同时不断蒸出生成的乙醇，反应15小时，TLC显示反应完全，浓缩，加入水和乙酸乙醋，萃 取，分出有机相，干燥，浓缩，剩余物用硅胶柱分离，洗脱液采用乙醇：氨水：乙酸乙醋：石油 酸=1:0. 1:10:3体系，分离得到化合物IV为白色固体152. 4g，收率45.5%，ee% :95%。 W48] 0)化合物III的制备：
[0049]
阳化0] 将化合物IV (139.5g，0. 5mol)加入到甲醇（2000ml)中，降溫至0°C，分批加入棚氨 化钢（38g，Imol)，完毕，自然升溫至室溫，继续反应4小时，TLC显示反应完全，滴加1N盐酸 直至反应物PH为2,过滤，浓缩，剩余物重结晶得化合物III 101. 9g，收率86%。
[0051] (3)化合物II的制备：
[0052]
[0053]将化合物III(94.8g，0.4mol)和S乙胺化0. 7g，0.6mol)加入到二氯甲烧（800ml) 中，冷却至0°C，缓慢滴加甲基横酷氯化8. 7g，0. 6mol)，完毕，继续室溫揽拌反应5小时，TLC 显示反应完全，加入冰水混合物泽灭反应，萃取，分出有机层，浓缩得化合物II119.7g，收 率95%，无需纯化，直接用于下一步反应。
[0054] (4)爱维莫潘的制备： 阳化引
[0056]将化合物11(110. 25g，0. 35mol)和碳酸钟（55