一种多酸席夫碱化合物及其合成方法与应用
【专利摘要】本发明公开了一种多酸席夫碱化合物及其合成方法与应用。所述的多酸席夫碱化合物是由甲基咪唑抗衡阳离子和甲基咪唑夹心型杂多酸片段组成，单晶，三斜晶系，其结构式为：制备方法包括将七钼酸铵溶液置于容器中，逐滴加入盐酸得到溶液a；将含有新制的[Mn(salpn)(H2O)]2(ClO4)2的甲醇溶液逐滴加入到溶液a中，得到溶液b；微波辐射加热反应5~7min，冷却后过滤，用带有小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发7~10天得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中自然干燥得到目标物。所述的多酸席夫碱化合物在制备抗癌药物中的应用。本发明合成的新型化合物过程中，借助微波辐射下合成最终产物，大大的提高了化合物的产率。单晶结构也同时为晶体数据库提供了新的数据，生物活性表明多酸片段的引入可以进一步增强席夫碱前体的抗肿瘤效果。
【专利说明】
一种多酸席夫碱化合物及其合成方法与应用
技术领域
[0001 ]本发明属于化合药物技术领域，具体涉及一种多酸席夫碱化合物及其合成方法与 应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一，其死亡率仅次于心血管而位居 第二。近50年来，通过世界各国的科学家的不懈努力，在肿瘤流行病学、发病机制临床诊断 及治疗等基础和临床方面都取得了较大进展，但仍有许多疑难问题有待解决。目前对肿瘤 的治疗主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗，随着对药物作用机理的亚细胞水平及分子 水平的研究，抗癌新药的发现，联合用药和用药途径的改变，化疗在临床上已取得令人振奋 的进展。目前化疗不仅仅是一种姑息疗法或辅助治疗，而且发展成为一种根治性的方法和 手段，化学治疗作为肿瘤全身治疗的手段，已在肿瘤内科治疗中占有重要的地位。
[0003] Ρ0Μ是一类有着各种独特结构和多样性质的金属氧簇化合物。由其基本的骨架结 构可衍生出极其丰富的新化合物，几乎所有元素都可参与新化合物的形成，另外多酸化合 物的诸多性质如:极性、氧化还原电势、表面电荷分布、形状及酸度等可以进行定向调控。此 外可以用d区或p区元素的离子代替d 0过渡金属阳离子并进一步在POMs骨架上共价 连接上与人体生理环境相匹配的有机或生物基团来调控分子的生物学性能，增强对生物大 分子祀次级结构的识别，进而合成新的药物。1971年，法国科学家Raynaud首先发现Keggin 型钨硅杂多阴离子能够抑制鼠纤维肉瘤病毒(MLSV)，以后相继发现[BW12040]5-等在体外 表现出抗病毒活性。1985年，Dormont等发现HPA-23对爱滋病毒的逆转录酶有抑制作用，并 很快在法国和美国应用于临床。1992年Hill等发现有机硅取代的Keggin结构钨硅酸盐可以 拟制爱滋病毒 HIV-1。1995年，Yamase 等发现 Keggin、缺位 1^88；[11、￥6118-03￥8011和1(688；[11夹 心等结构的多钨酸盐对金黄葡萄球菌具有抗菌活性，2001年，Hill等采用计算机模拟研究 了含铌的Wells-Dawson结构与HIV-1蛋白的相互作用情况。这些研究仅包括增殖抑制作用， 细胞形态学观察，细胞周期的检测等。与此同时同时我们注意到很多席夫碱及其金属配合 物也是一类具有抑菌、抗氧化、抗肿瘤活性的化合物，其配体本身显示生物活性，金属离子 可以改善配合物在靶组织、靶器官的分布及识别，提高其生物利用度。在过去几十年中科研 工作者在多酸和席夫碱的生物医学的研究做了大量工作，无数的具有新奇和性质的化合物 被报道，然而到目前为止将金属-席夫碱和多酸这两个领域结合到一起的工作还远没有拓 展开，因此，开发一种能解决上述难题的化合物是非常必要的。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一目的在于提供一种多酸席夫碱化合物;第二目的在于提供所述的多 酸席夫碱化合物的合成方法;第三目的在于提供所述的多酸席夫碱化合物的应用。
[0005] 本发明的第一目的是这样实现的，所述的多酸席夫碱化合物是由甲基咪唑抗衡阳 离子和甲基咪唑夹心型杂多酸片段组成，单晶，三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a= 11.72(3)A, b=14.11(4)A, c=14.92(2)A, a=l〇8.82(3)°, β=109.12(2)°, γ=94.12(4)°； 其分子式为：[NH4]6{[Mn(salpn)(H20)]2[Moi0034]} · 8H2O (SP-1)，salpn为salen型席夫碱 配体，其结构式为：
[0006] 本发明的第二目的是这样实现的，包括以下步骤： A、 将七钼酸铵溶液置于容器中，以七钼酸铵溶液体积比15: 1的3mol/L盐酸逐滴加入 到七钼酸铵溶液中并以800~1000转/分的转速搅拌40~80min得到溶液a; B、 然后将七钼酸铵溶液体积比10:1的含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4) 2(0.1m〇l) 的甲醇溶液逐滴加入到溶液a中，于50~70°C下以800~1000转/分的转速搅拌20~40min得到 溶液b; C、 将溶液b置于150~250W的微波辐射加热至50°C继续反应5~7min，冷却后过滤，用带有 小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发7~10天得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中自然干燥得 到目标物。
[0007] 目标物[NH4]6{[Mn(salpn)(H20)]2[MoiQ034]} · 8H2〇为棕绿色块状晶体，具体参数 如下表：
本发明的第三目的是这样实现的，所述的多酸席夫碱化合物在制备抗癌药物中的应 用。
[0008] 本发明合成的新型化合物过程中，借助微波辐射下合成最终产物，大大的提高了 化合物的产率。单晶结构也同时为晶体数据库提供了新的数据。
【附图说明】
[0009] 图1为本发明多酸席夫碱化合物SP-1的分子模型； 图2为本发明多酸席夫碱化合物SP-1的红外吸收光谱图； 图3为本发明多酸席夫碱化合物SP-1的紫外吸收光谱图； 图4为本发明多酸席夫碱化合物SP-1和PM -8的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线 图。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基 于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
[0011] 本发明所述的多酸席夫碱化合物是由甲基咪唑抗衡阳离子和甲基咪唑夹心型杂 多酸片段组成，单晶，三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为:a=11.72(3)A，b=14.11(4)A，C = 14·92(2)Α, α=1〇8·82(3)°，β=109·12(2)°，γ=94·12(4)° ;其分子式为：[NH4]6{[Mn (salpn)(H20)]2[Moi0034]} · 8Η2Ο (SP_l)，salpn为salen型席夫碱配体，其结构式为：
本发明所述的多酸席夫碱化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： A、 将七钼酸铵溶液置于容器中，以七钼酸铵溶液体积比15: 1的3mol/L盐酸逐滴加入 到七钼酸铵溶液中并以800~1000转/分的转速搅拌40~80min得到溶液a; B、 然后将七钼酸铵溶液体积比10:1的含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4) 2(0.1m〇l) 的甲醇溶液逐滴加入到溶液a中，于50~70°C下以800~1000转/分的转速搅拌20~40min得到 溶液b; C、 将溶液b置于150~250W的微波辐射加热至50°C继续反应5~7min，冷却后过滤，用带有 小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发7~10天得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中自然干燥得 到目标物。
[0012] A步骤中所述的七钼酸铵溶液浓度为0·01~0·02 mol/L。
[0013] A步骤中所述的盐酸的浓度为2.5~3.5mol/L。
[0014] B步骤中所述的含有新制的[Μη(salpn) (H20) ]2 (Cl〇4)2的甲醇溶液浓度为0.1~ 0.3 mol/L〇
[0015] 本发明所述的多酸席夫碱化合物的应用为所述的多酸席夫碱化合物在制备抗癌 药物中的应用。 所述的多酸席夫碱化合物在制备抗人肺癌药物中的应用。
[0016] 下面以具体实施案例对本发明做进一步说明： 实施例1 将〇.17g的七钼酸铵加入到15ml去离子水中并以1000转/分转速搅拌，之后加入lml 3mo 1 /L的盐酸逐滴的加入到上述溶液中并剧烈搅拌1小时。然后，将含有新制的[Μη (sa 1 pn) (H20)]2(Cl〇4)2 (0.90g，1 mmol) (salpn)的甲醇溶液5ml逐滴的加入到上述溶液中。60°C 下在锥形瓶中搅拌30分钟后，将所得棕色溶液至于200W微波辐射条件继续反应6min。过滤 后，用带有小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发。一周后得到块状晶体。用甲醇冲洗，空气中 干燥。
[0017] 实施例2 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将〇.17g的七钼酸铵加入到10ml去离子水中并 以800转/分转速搅拌，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0018] 实施例3 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将〇.15g的七钼酸铵加入到15ml去离子水中并 以900转/分转速搅拌，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0019] 实施例4 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将加入1.5ml，3mol/L的盐酸逐滴的加入到上 述溶液中并剧烈搅拌1小时，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0020] 实施例5 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将加入lml，2mol/L的盐酸逐滴的加入到上述 溶液中并剧烈搅拌1小时，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0021] 实施例6 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将加入1.5ml，2mol/L的盐酸逐滴的加入到上 述溶液中并剧烈搅拌1小时，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0022] 实施例7 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (1.35g, 1.5 mmol) (salpn)的甲醇溶液5ml逐滴的加入到上述溶液中。
[0023] 实施例8 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (1.08g, 1.2mmol) (salpn)的甲醇溶液5ml逐滴的加入到上述溶液中。
[0024] 实施例9 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (0.9g, lmmol) (salpn)的甲醇溶液8ml逐滴的加入到上述溶液中。
[0025] 实施例10 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将含有新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (0.9g, lmmol) (salpn)的甲醇溶液10ml逐滴的加入到上述溶液中。
[0026] 实施例11 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将所得棕色溶液至于150W微波辐射条件继续反 应6min。，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0027] 实施例12 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将所得棕色溶液至于120W微波辐射条件继续反 应6min。，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0028] 实施例13 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将所得棕色溶液至于200W微波辐射条件继续反 应5min。，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0029] 实施例14 本实施例与实施例1不同的是步骤一中将所得棕色溶液至于200W微波辐射条件继续反 应3min。，其它步骤及参数与实施例1相同。
[0030] 实施例15 以实施例3制备得到的块状晶体进行元素分析和通过单晶X-射线衍射分析确认实施例 1制备得到的块状晶体为[順4]6{[]?11(831?11)(!120)]2[]?〇 1()034]}，8!120。
[0031] 本实施方式抗癌化合物[順4]6{[111(83]^11)(!12〇)]2[101()034]卜8!12〇的合成方法按 以下步骤实现:将〇.15g的七钼酸铵加入到15ml去离子水中并以1000转/分转速搅拌剧烈搅 拌，之后加入2ml 2mol/L的盐酸逐滴的加入到上述溶液中并剧烈搅拌1小时。然后，将含有 新制的[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (1.08g，1 .2mm〇l) (SS-1)的甲醇溶液5ml逐滴的加入 到上述溶液中。60° C下在锥形瓶中搅拌30分钟后，将所得棕色溶液置于200W微波辐射条件 继续反应5min。过滤后，用带有小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发。一周后得到块状晶体。 用甲醇冲洗，空气中干燥。产率52%，元素分析结果理论值：C38H36Mn2Mo 10N8049 : C， 36.28; Ν，4·56; Μη, 4.47; Mo, 39.03%;实验值：C, 35.35; N, 4.61; Μη, 4.92; Mo, 38.55 %。通过单晶X-射线衍射分析处理后可知本实施例合成得到的多酸席夫碱化合物 [NH4]6{[Mn(salpn)(H20)]2[Mo1()0 34]} · 8H20呈中心对称结构，其中{MolO}单元的两个端氧 分别与两个[Mn(salpn)(H20)]单元相连，值得注意的是，本实施例制备的多酸席夫碱化合 物5?-1[顺4]6{[]?11(83411)(!12〇)]2[]?01()〇34]}*8!12〇与之前报道的多酸席夫碱复合结构不 同，该结构中的组成席夫碱的二胺配体是1，3_丙二胺而不是常见的乙二胺。水平面上ΜηΠΙ离子与两个席夫碱上的Ν和两个0配位，在轴向上Μη111中心与一个水分子和一个来自于 {Mo 10}单元的氧原子连接。根据电荷平衡，xps分析以及Μη中心的拉长的Jahn- Te 11 er轴判 断所有的Μη离子的化合物的价态为+3。除此之外，该晶体结构中仅有铵根阳离子作为抗衡 离子。
[0032] 实施例16 分别以实施例1、实施例2、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实 施例10、实施例11、实施例12、实施例13和实施例14制备得到的块状晶体目标物进行元素分 析和通过单晶乂-射线衍射分析，均确认为[順4]6{[111(8&1?11)(!1 20)]2[101()034]}*8!120。
[0033] 实施例17 以实施例1合成得到的[順4]6{[]\^(831?11)(!120)]2[]?〇 1()034]}.8!120采用噻唑蓝(]?1'1')方 法检测了该化合物对人肺癌A-549肿瘤细胞的生长抑制作用，其半数抑制浓度IC50 = 0. llmmol/L，24h〇
[0034] 具体方法如下：按质量百分比1%的谷氨酰胺和10%的胎牛血清加入到1^]\〇-1640 完全培养液中，得到培养基，将本试验制备的不同剂量的含多酸席夫碱复合物SP-1SP-1加 入到培养基中，得到加药培养基。取对数生长期的人结肺癌A-549肿瘤细胞，调细胞悬液密 度为2X104/ml，按100μΙ细胞/每孔，接种于96孔培养板。培养16小时后，加试验一制备的多 酸席夫碱复合物3?-1至0、12.5、25、50、100和200以111〇1*1/1，并设加入等量反应前体 (NH3Pri)6[M07024] · 3Η20 (ΡΜ-8)的作为对照，每孔中培养液总体积为200μ1，每组复孔数为 3。得到的药物浓度与肿瘤细胞活性的关系如表1所示，其中a表示本试验一合成的多酸席夫 碱复合物SP-1的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线，b表示反应前体[Mn(salpn)(H20)]2(Cl〇4)2 (1.08g，1 .2mmol) (SS-1)的浓度与肿瘤细胞活性的关系曲线，从表1可以看出， 对肿瘤细胞活性的抑制作用与药物浓度之间存在的剂量依赖性，随着含多酸席夫碱复合物 SP-1给药剂量的增加，细胞生长明显受到抑制，并且含多酸席夫碱复合物SP-1对细胞的生 长抑制明显高于席夫碱前体SS-1对细胞的生长抑制。
[0035] 表1实施例1制备的多酸席夫碱复合物SP-1和PM-8的药物浓度与肿瘤细胞活性对 比
实施例18 分别以实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实 施例10、实施例11、实施例12、实施例13和实施例14合成的[NH4]6{[Mn( Salpn)(H20)]2[M01Q034]} · 8H20进行试验，试验方法同实施例17，结果均表明本发明所述的[NH4]6{[Μη (salpn)(H20)]2[Mo1Q034]} · 8Η2〇对人肺癌A-549肿瘤细胞的生长抑制作用。
【主权项】
1. 一种多酸席夫碱化合物，其特征在于所述的多酸席夫碱化合物是由甲基咪挫抗衡阳 离子和甲基咪挫夹屯、型杂多酸片段组成，单晶，Ξ斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a= 11.72(3)A, b=14.11(4)A, c=14.92(2)A, α=1〇8.82(3)°, β=109.12(2)°, γ=94.12(4)°； 其分子式为：[NH4]6{[Mn(salpn)(此0)]2[Μοι〇〇34]} ·細2〇 (SP-1)，salpn为salen型席夫碱 配体，其结构式为：2. -种权利要求1所述的多酸席夫碱化合物的制备方法，其特征在于包括W下步骤： A、 将屯钢酸锭溶液置于容器中，W屯钢酸锭溶液体积比15: 1的3mol/L盐酸逐滴加入 到屯钢酸锭溶液中并W 800~1000转/分的转速揽拌40~80min得到溶液a; B、 然后将屯钢酸锭溶液体积比10:1的含有新制的[Mn(salpnK也〇)]2(Cl〇4)2(〇.lmol) 的甲醇溶液逐滴加入到溶液a中，于50~70°C下W800~1000转/分的转速揽拌20~40min得到 溶液b; C、 将溶液b置于150~250W的微波福射加热至50°C继续反应5~7min，冷却后过滤，用带有 小孔的薄膜封存滤液进行缓慢挥发7~10天得到块状晶体，用甲醇冲洗，空气中自然干燥得 到目标物。3. 根据权利要求2所述的多酸席夫碱化合物的制备方法，其特征在于A步骤中所述的屯 钢酸锭溶液浓度为0.01~0.02 mol/L。4. 根据权利要求2所述的多酸席夫碱化合物的制备方法，其特征在于A步骤中所述的盐 酸的浓度为2.5~3.5mol/L。5. 根据权利要求2所述的多酸席夫碱化合物的制备方法，其特征在于B步骤中所述的含 有新制的[Mn(salpnK也〇)]2(Cl〇4)2的甲醇溶液浓度为0.1~0.3 mol/L。6. -种权利要求1所述的多酸席夫碱化合物的应用，其特征在于所述的多酸席夫碱化 合物在制备抗癌药物中的应用。7. 根据权利要求6所述的多酸席夫碱化合物的应用，其特征在于所述的多酸席夫碱化 合物在制备抗人肺癌药物中的应用。
【文档编号】C07F19/00GK105837642SQ201610100622
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年2月24日
【发明人】吴琼, 句红萍, 陶剑
【申请人】昆明学院