黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法
【技术领域】 [0001] ：本发明涉及一种黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法，涉及到的黄酮类药 物具体为槲皮素、木犀草素、芹菜素、杨梅素和二氢槲皮素与甘氨酸缩合形成的席夫碱类化 合物。
【背景技术】 [0002] ：黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类天然有机化合物，具有 C6-C 3-C6基本构型，为植物体多酚类的代谢物，黄酮类化合物具有抗癌、抗肿瘤、抗心脑血管 疾病、抗炎镇痛、免疫调节、降血糖、治疗骨质疏松、抑菌、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗辐射等 功效，因此，黄酮类化合物是目前人们比较关注的一类天然产物，已成为国内外天然药物开 发利用研究的热点，黄酮类化合物作用广泛，但由于黄酮类化合物水溶性较差，该类化合物 在肠道内吸收甚少或者完全不吸收，限制了它们的临床应用。针对这一问题，国内外研究者 积极创新对其进行结构修饰，主要集中在C环2、3位，A环5、6、7、8位，B环2'、3'、4'位，取 代基主要有卤素、烧(氧）基、芳基、批陡基、氣基、竣基、横酸基、憐酸基等，通过丰富其种类 和改变其化学性质来改善黄酮类化合物的水溶性、增强其抗肿瘤活性、提高其生物利用度。 虽然黄酮类化合物的结构修饰取得了成果，但因引入的修饰基团种类不同，结构各异，类比 性差，很难对引入的修饰基团进行"有目的"的筛选，因此就很难在分析归纳"构效关系"的 基础上定向设计合成高效的黄酮类抗肿瘤新药。
[0003]
【发明内容】
：本发明的目的在于克服上述缺点，提供一种黄酮-甘氨酸席夫碱的制 备方法，选择最小的氨基酸一甘氨酸，修饰性强并且在癌细胞增殖方面起到关键作用，对黄 酮类化合物进行衍生化，并且水溶性好，稳定性高，靶向性强的黄酮一甘氨酸席夫碱化合 物。本发明的目的是这样实现的，在碱性条件下向装有黄酮的乙醇中加入甘氨酸，微波辅助 使甘氨酸的氨基与黄酮的羰基缩合形成席夫碱。
【主权项】
一种黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法，其特征在于：在碱性条件下向装有黄酮的乙醇中加 入甘氨酸，微波辅助使甘氨酸的氨基与黄酮的羰基缩合形成席夫碱， a、 取槲皮素lmmol (0. 302 g)溶于50 mL无水乙醇中，加入2 mmol (0. 08 g)的NaOH 醇溶液1 mL，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，温度设置为56°C，功率400W，然后加入 甘氨酸0. 5 mmol(0. 046g)的醇溶液10mL，反应0. 5 h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟踪 检测反应，当槲皮素的原料点完全消失后证明反应完全，醇洗2次，过滤得到棕色的化合物 I, 13C-NMR (D20)s：127.33 (C-2),112. 01 (C-3),164. 91 (C-4),159. 88 (C-5) , 97.78 (C-6), 162. 66(C-7),97. 78 (C-8),162.66 (C-9),97.78 (C-10), 128. 33 (C-l ' >,120.39 (C-2，XMS.gWCHV XllG.SCKC-S' )，173.48,57.52 (分别为甘氨酸中C=0, CH2)，合成结构如下：
化合物I b、 取 lmmol (0. 2286 gy/牢早糸份丁 ou mL 兀乎卞，刀u/、丄 mmol (0.04 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，温度设置为56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mm〇l(0. 〇75g)的醇溶液10mL，反应0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟踪 检测反应，当木犀草素的原料点完全消失后证明反应完全，醇洗2次，过滤得到棕色的化合 物II， 13C-NMR (D20)5: 161.93 (C-2)，85.97 (c-3)，164.09 (c-4)，159.62 (C-5)，98.55 (C-6)，161.93(C-7)，98.55 (C-8)，161.93 (C-9)，102.65 (C-10)，128.83 (C-广），119.99 (C-2'),144. ggcc-s' ),142. 43(C-4/ ), 116. 52 (C-S' ), 112. 74 (C-e' >,171.00,56.25 (分别为甘氨酸中c=0,CH2)，合成结构如下： 化合物II
c、 取拜:菜素1.5mmol (0.4035 g)溶于50 mL无水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，温度设置为56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mmol (〇. 〇75g)的醇溶液10mL，反应0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟 踪检测反应，当槲皮素的原料点完全消失后证明反应完全，醇洗2次，过滤得到棕色的化合 物III，13C-NMR (D20) 162.82 (C-2)，87.50 (C-3)，164. 40 (C-4)，159. 62 (C-5)，99.90 (C-6)，162. 80(C-7)，98. 03 (C-8)，159. 62 (C-9)，108. 04 (C-10)，128. 66 (C-广），128. 66(C-2'),116. 77(C-3/ ),154. 23 (C-4/ ), 119. 18 (C-S' ), 128. 66 (C-6' >,177.55,56.71 (分别为甘氨酸中C=0, CH2)，合成结构如下： 化合物III
d、 取杨梅素lmmol (0.318 g)溶于50 mL无水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的NaOH 醇溶液1 mL，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，温度设置为56°C，功率400W，然后加入 甘氨酸1 mmol (〇.〇75g)的醇溶液10mL，反应0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟踪 检测反应，当槲皮素的原料点完全消失后证明反应完全，醇洗2次，过滤得到棕色的化合物 IV， 13C-NMR (D20)5: 135.24 (c-2)，112.15 (c-3)，164.76 (c-4)，160.14 (C-5)，98.03 (C-6)，161.68(C-7)，95.21 (C-8)，160.14 (C-9)，107.01 (C-10)，128.83 (C-l' )，108.30 (C-2'),147. SOCC-S' ),130. SSCC^' ), 144. 22 (C-5' ), 109. 58 (C-6' >,172.97,55.94 (分别为甘氨酸中C=0, CH2)，合成结构如下： 化合物IV
e、取二氢槲皮素lmmol (0.304 g)溶于50 mL无水乙醇中，加入2 mmol (0.08 g)的 NaOH醇溶液1 mL，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，温度设置为56°C，功率400W，然后 加入甘氨酸1 mmol (〇.〇75g)的醇溶液10mL，反应0. 5h，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟 踪检测反应，当槲皮素的原料点完全消失后证明反应完全，醇洗2次，过滤得到棕色的化合 物V。 2.2- 13C-NMR (D20)^:82. 38 (C-2),71.21 (C-3),164. 24 (C-4),159. 88 (C-5), 94. 70 (C-6)，161.16(C-7)，99.06 (C-8)，162.96 (C-9)，103.68 (C-10)，134.47 (C-广），126.77 (C-2' )，145.76 (C-3' )，144.48 (C-4' )，119.72 (C-5' )，115.67 (C-6' )，171.04， 56. 46 (分别为甘氨酸中C=0，CH2)，合成结构如下：
化合物V 权利要求1所述的黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法，其特征在于：加入的甘氨酸也可以 是丙氨酸、赖氨酸、天冬氨酸。
3.权利要求1所述的黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法，其特征在于：黄酮类化合物包 括槲皮素、木犀草素、芹菜素、杨梅素、二氢槲皮素。
【专利摘要】本发明涉及一种黄酮-甘氨酸席夫碱的制备方法，它是将槲皮素、木犀草素、芹菜素、杨梅素、二氢槲皮素分别溶于无水乙醇中，分别加入一定量的N2OH醇溶液，在微波仪中进行辐射，同时磁力搅拌，再分别加入一定量的甘氨酸的醇液进行反应，生成不溶于乙醇的沉淀，用TLC跟踪检测反应，醇洗，得产物。用该制备方法合成的化合物保留了黄酮化合物的母核结构和抗肿瘤活性，与甘氨酸合成了黄酮－甘氨酸席夫碱，其水溶性、靶向性和抗肿瘤活性都优于原黄酮类化合物，制备方法简单，产率高，成本低。
【IPC分类】A61P35-00, C07D311-68
【公开号】CN104803962
【申请号】CN201410036052
【发明人】张宇, 赵佳楠, 王朝兴, 王宇亮, 沙靖全, 张羽男
【申请人】佳木斯大学
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月26日