辛伐他汀的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种辛伐他汀的制备方法，尤其是一种以安全性好、价格低、且易回收 的溶剂代替其他烷烃溶剂进行甲基化反应来制备辛伐他汀的方法，属于制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前市场上最受 青睐的降血脂药物之一，广泛的应用于质量高血脂症，同时用于预防心脑血管疾病。目前制 备辛伐他汀的主要方法有：
[0003] (1)、US4820850公开了以洛伐他汀为原料经过酰胺化、叔丁基二甲基硅基保护、甲 基化、脱保护、碱水解、成铵盐、环合得到辛伐他汀方法；
[0004] (2)、US6294680公开了以洛伐他汀为原料经过酰胺化、丙酮缩合保护、甲基化、脱 保护、碱水解、成铵盐、环合得到辛伐他汀方法；
[0005] (3)、US6603022和US6573385公开了以洛伐他汀为原料经过酰胺化、甲基化、碱水 解、成铵盐、环合得到辛伐他汀方法；
[0006] (4)、CN101381356公开了洛伐他汀经过酰胺化、三甲基硅基保护、甲基化、脱保护、 碱水解、成铵盐、环合得到辛伐他汀方法；
[0007] (5)、W02007139871和 Xue et al 在 Chemistry&Biologyl6,1064-1074 (2009)公 开了莫那可林J酸与二甲基丁酰巯基酯经过酯交换酶、成铵盐、环合得到辛伐他汀的方法。
[0008] 上述方法中，方法（1)和（4)甲基化使用的烷烃溶剂为环己烷，由于环己烷熔点 高，造成四氢呋喃用量大，成本高，环己烷闪点为-16. 5°C，安全性比较差；方法（2)所用的 丙酮缩合为固体，烷烃溶剂的溶解性差，需用大量的四氢呋喃溶解，而且研究发现其反应温 度-45°C以上会产生大量杂质，影响最终收率；方法（3)工艺路线短，但是甲基化温度要求 严格，而且甲基化可能在分子其他部位发生，从而引入副产物，导致最终产品收率和质量都 不理想；方法（5)利用酶法的高专一性、高反应性、低成本等特点，但产生的副产物为硫醇 臭味大，造成工作环境差，受环境安全所限制。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于，提供一种辛伐他汀的制备方法。本发明不仅提高了安全性、降 低了制备成本，而且易于回收相关溶剂、简化了相关制备工艺，提高了制备效率。
[0010] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种结构式（I )辛伐他汀的 制备方法，
[0011]
[0012] 其包括：
【主权项】
1. 一种结构式（I)辛伐他汀的制备方法， 其包括：
a、 洛伐他汀（II )与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III);
其中R为C2~C6链状烷基、环丙基、环戊基或者环己基； b、 使用三烷基氯硅烷保护上洛伐他汀酰胺分子中的羟基硅醚，生成洛伐他汀酰胺二硅 醚(IV);
其中硅烷上的基团为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或者苯基； c、 将洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)加入四氢呋喃和甲基环己烷复合溶剂溶解，再使用胺基 碱金属试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的a -碳进行活化，再与甲基 化试剂反应，得到辛伐他汀酰胺二硅醚（V);
d、 上述辛伐他汀酰胺二硅醚在酸性条件下脱保护，得到辛伐他汀酰胺(VI);
e、 上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解、调酸、萃取、通氨气或者滴加氨水得到辛伐他 汀铵盐(W);
f、 上述辛伐他汀铵盐(W)在酸性条件下环合，生产辛伐他汀（I )。
2. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述的烷基胺 为正丁胺，且洛伐他汀（II)与烷基胺反应的反应温度为40-75°C，反应时间为2~4h。
3. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述的加入四 氢呋喃和甲基环己烧，四氢呋喃和甲基环己烷的体积比为1:10~1:1。
4. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述的胺基碱 金属试剂为氨基锂试剂。
5. 根据权利要求4所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：所述的氨基锂试剂为吡 咯烷锂试剂。
6. 根据权利要求5所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：所述的吡咯烷锂试剂，是 将吡咯烷或者吡咯烷四氢呋喃溶液在-45~-10°C滴加到丁基锂中，得到吡咯烷锂试剂。
7. 根据权利要求6所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：所述丁基锂溶液为乙醚、 四氢呋喃或者甲基环己烷溶液。
8. 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤c中，甲基化试剂为 氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷或者硫酸二甲酯。
9. 根据权利要求8所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：所述的甲基化试剂为溴 甲烷。
10. 根据权利要求1任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤c中，在与 甲基化试剂反应后得到的有机层，经75-1KTC温度馏分蒸出得到甲基环己烷可重复用于步 骤c中的甲基化反应。
11. 根据权利要求1至10任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤b中， 所用三烷基氯硅烷为叔丁基二甲基氯硅烷，溶剂为DMF，敷酸剂为咪唑，反应温度为50~ 75°C，反应时间为1~4h。
12. 根据权利要求1至10任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤c中， 具体步骤为，步骤b的产物洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)用四氢呋喃和甲基环己烷复合溶剂溶 解，再将吡咯烷或者吡咯烷四氢呋喃溶液在-45~-30°C温度下往洛伐他汀酰胺二硅醚体 系中滴加吡咯烷锂，再在-35~-30°C温度下保温1. 5~3h ;在-45~-20°C温度下往洛 伐他汀酰胺二硅醚碳负离子体系中加入甲基化试剂，投料毕，保温30min，升温-10°C搅拌 30min;体系反应完全后加入水中止反应，处理后油层浓缩，先将沸点低于75°C蒸出，再继 续将75°C以上的馏分蒸出直接作为甲基环己烷套用，残留物为辛伐他汀酰胺二硅醚（V)。
13. 根据权利要求12所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：甲基环己烷连续套用 所使用的吡咯烷锂的量多加不超过10%。
14. 根据权利要求1至10任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤d中， 具体步骤为，将辛伐他汀酰胺二硅醚（V )加入甲醇或者乙醇溶解，在室温下加入强酸将pH 值调至2~3,反应2~4h得到辛伐他汀酰胺(VI)，其中酸为硫酸、盐酸或者有机磺酸。
15. 根据权利要求1至10任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤e中， 具体步骤为，步骤d反应好的体系加入2~4M的氢氧化钠溶液加热至70~80°C反应2~ 4h，反应完后调pH至3. 0~3. 5,再用乙酸乙酯萃取、油层活性炭脱色、滴加氨水甲醇溶液或 者通氨气，得到辛伐他汀铵盐(W)。
16. 根据权利要求1至10任一项所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于：步骤f中， 具体步骤为，将辛伐他汀铵盐(W)分散到二氯甲烷中，在酸性条件下催化环合、中和、脱色、 过滤、浓缩，然后将辛伐他汀粗品溶于甲醇或者乙醇等极性溶剂中，溶清后滴加水析晶，得 到辛伐他汀（I )，其中有机强酸为甲基磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
【专利摘要】本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法。该方法将洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基；保护的洛伐他汀酰胺进行甲基化得到保护的辛伐他汀酰胺；保护的辛伐他汀酰胺经过脱保护、碱水解、成铵盐得到辛伐他汀铵盐；辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。本发明以甲基环己烷为甲基化反应溶剂，减少了四氢呋喃用量，降低了成本，提高了生产的安全性，简化了溶剂回收套用工艺。
【IPC分类】C07D309-30
【公开号】CN104803959
【申请号】CN201410033425
【发明人】华长华, 占超, 张磊, 方建堃, 张敬拯
【申请人】上虞京新药业有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月24日