专利名称：辛伐他汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种辛伐他汀的制备方法。
背景技术：
辛伐他汀作为羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前市场 上最受青睐的降血脂药物之一，广泛的应用于治疗高血脂症，同时用于预防心 脑血管疾病。目前制备辛伐他汀的方法有
(1) 、洛伐他汀酰胺，以叔丁基二甲基氯硅垸为羟基保护试剂，咪唑为催 化剂，碘甲烷为甲基化试剂，对2-甲基丁酸酯侧链进行甲基化的方法(美国专 利USP4820850);
(2) 、洛伐他汀酰胺不经羟基保护，直接进行甲基化的方法(美国专利 USP6506929、 USP4444784、 USP6573385、 USP6573392、 USP6603022、英国专利 EP0864596);
(3) 、以氢氧化钾水解洛伐他汀，消除2-甲基丁酸酯侧链，然后进行内酯 化反应得到二醇酯，用縮醛保护，再酰化、脱保护得到辛伐他汀(英国专利 EP0033538、 EP0511867、美国专利USP6384238);
(4) 、利用洛伐他汀水解酵素将洛伐他汀水解，从发酵液中提取、分离、 纯化得到水解产物，然后与叔丁基二甲基氯硅烷进行选择性硅烷化，与2，2-二 甲基丁酰氯酰化，脱叔丁基二甲基氯硅垸保护基得辛伐他汀(美国专利 USP4965200);
(5) 、可降低二聚体杂质水平的提纯洛伐他汀和辛伐他汀的方法(美国专 利USP6521762、 USP6825362、 USP6995277)。
上述方法中，方法(1)反应专一性较好，但是反应条件苛刻，技术难度高， 所用的羟基保护试剂叔丁基二甲基氯硅烷价格昂贵，且脱保护反应需要在强酸 性条件下进行，工艺路线较长；方法(2)工艺路线短，但是甲基化的温度要求
十分苛刻，而且甲基化可能在分子的其它部位发生，从而引入副产物，导致最
终产品的收率和纯度都不理想；方法(3) 2-甲基丁酯空间位阻大，酯水解需要 高温、强碱和长时间反应(大约需要50h 60h)，而在此条件下，六元内酯环 易开环，酰基难以完全除去，导致产品收率不高(40%左右)，并影响产品质量; 方法(4)利用酵素法的高专一性、高反应性、低成本、低污染特性，使得这种 利用微生物、酵素的半合成法，成为未来生产药物的潮流方向，但目前受到发 酵水平低的限制，难以实现大规模工业化生产；方法(5)纯化辛伐他汀产品中 二聚体含量的方法，大多比较复杂，需要重结晶的次数较多。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种辛伐他汀新的合成方法，以降低生产 成本，简化生产工艺。
为解决上述技术问题，本发明结构式(I )辛伐他汀的制备方法是
a、洛伐他汀(II)与垸基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III);
<formula>formula see original document page 8</formula>其中R是氢、乙基、丁基或环丙基，R,是乙基、丁基或环丙基；
b、使用三垸基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰
胺二硅醚(IV);
<formula>formula see original document page 8</formula>
其中R2、 R3、 R4是叔丁基、甲基或苯基；
c、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的ci-
碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V);<formula>formula see original document page 9</formula>
d、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺 (VI);
VI
e、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐(vn);<formula>formula see original document page 9</formula>
'、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀(i )<<formula>formula see original document page 10</formula>本发明方法步骤b中，所用羟基保护试剂三烷基硅氯为三甲基氯硅烷，反 应溶剂为四氢呋喃和环己垸所形成的复合溶剂，所得产物为洛伐他汀酰胺二 (三
甲基)硅醚(vni)。这样生成洛伐他汀酰胺二 (三甲基)硅醚(wo的反应完全 后，过滤除去不溶物，可直接进行甲基化反应，在甲基化后的酸洗和水洗过程
中，保护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺(VI)，简化了生成工艺，降 低了生产成本；
本发明方法步骤c中，甲基化产物(辛伐他汀酰胺二硅醚)经水洗后，保 护基团自动脱落，可直接形成辛伐他汀酰胺；步骤f中，在酸性条件下(强酸 与有机碱的缓冲液)进行环合酯化反应，可得到较高纯度的辛伐他汀粗品。
本发明方法步骤a所述的烷基胺是正丁胺、环丙胺、乙二胺；步骤c所述 的甲基化试剂是指正丁基锂、吡咯垸、碘甲烷；步骤e所述的减性溶液为2~4M 的氢氧化钠溶液。
本发明的发明原理是以洛伐他汀为原料，在洛伐他汀的六氢萘环状系统的 8-位上的2-甲基丁酸酯侧链上增加一个甲基，形成具有2， 2-二甲基丁酸酯侧 链的化合物。1、以洛伐他汀(II)为起始原料，在伯胺或仲胺的作用下开环， 形成洛伐他汀酰胺(III); 2、用羟基保护基团对洛伐他汀酰胺分子中的羟基进 行保护，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)，采用三垸基氯硅烷代替原工艺中的叔 丁基二甲基氯硅垸作为保护试剂，具有原料易得，成本低廉的特点。按照传统 的工艺进行反应，上保护反应完成以后需要进行碱洗和水洗的操作，此时三烷
基硅基会出现脱落现象，影响甲基化反应的进行；而以四氢呋喃和环己烷组成 的复合溶剂为上保护反应的溶剂，咪唑为催化剂进行上保护反应时，反应完成 后冷却至不溶物完全析出，过滤除去不溶物，溶液经干燥可直接用于甲基化反 应。3、使用垸基锂、仲胺、碘甲垸使其甲基化形成辛伐他汀酰胺二硅醚(V); 4、甲基化后，采用甲烷磺酸、四丁基氟化胺及乙酸、盐酸等酸性催化剂脱保护， 生成辛伐他汀酰胺(VI); 5、辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气生成辛 伐他汀铵盐(vn); 6、将辛伐他汀铵盐溶解到非质子有机溶剂中，在酸性条件 下(强酸和少量有机碱的缓冲液)催化环合，得到辛伐他汀粗品，然后将辛伐 他汀粗品溶解于甲醇或乙醇等极性溶剂中，经活性炭脱色后，加水重结晶，得 到医药级辛伐他汀。其中非质子性溶剂可以是乙腈、二氯甲垸、乙酸乙酯和甲 苯等；强酸可以为甲垸磺酸、四丁基氟化胺及乙酸，盐酸等；有机碱可以是吡
啶、咪唑及垸基胺等。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于用三垸基氯硅垸作为洛伐他汀 酰胺分子中羟基的保护基团，以四氢呋喃和环己垸所形成的复合溶剂为上保护 反应的溶剂，以咪唑为催化剂进行上保护反应，反应结束后，冷却至不溶物完 全析出，除去不溶物后，直接进行甲基化反应，解决了保护基团脱落的难题； 甲基化反应结束后，产物在水洗过程中，保护基团自动脱落，省去了脱保护基 反应，简化了合成工艺。
具体实施例方式
本辛伐他汀的制备方法包括如下步骤
洛伐他汀酰胺(III)的合成用伯胺或者仲胺使洛伐他汀(II)开环形成
洛伐他汀酰胺，反应温度为50 9(TC，反应时间为2 8小时，然后，减压蒸馏 除去过量的胺，得到粘稠的洛伐他汀酰胺；或者用非质子性有机溶剂提取后， 酸洗除去过量的胺，蒸除溶剂，得到粘稠状洛伐他汀酰胺。
洛伐他汀酰胺二 (三甲基硅)醚(VDI)的合成洛伐他汀酰胺溶解于四氢 呋喃和环己烷的复合溶剂中，其中复合溶剂中四氢呋喃与环己烷的体积比为
(1.0 4.2) :1，优选的体积比为(2.5 3.5) :1。然后，加入1 8摩尔的三 垸基氯硅垸，1 6摩尔的咪唑，于40 9(TC反应2 10小时。较好的工艺配方 为4 8摩尔的三垸基氯硅烷，2 5摩尔的咪唑，在40 80。C反应1 6小时， 然后，把产物放入冰箱中至不溶物完全析出，除去不溶物后，溶液直接用于甲 基化反应。
辛伐他汀酰胺(VI)的合成将仲胺(吡咯垸、二异丙胺等)与垸基锂(如 正丁基锂、己基锂等)在-40 -l(TC之间形成胺基锂，将2 10摩尔的胺基锂 一次性加入到洛伐他汀酰胺二 (三甲基硅)醚的溶液中，于-50 -10。C之间保 温反应1 5小时， 一次性加入碘甲烷3 10摩尔，-40 -l(TC再反应2 3小 时，甲基化反应生成辛伐他汀酰胺二硅醚(V)，加水终止反应，此过程中，保 护基团自动脱落，直接生成了辛伐他汀酰胺，简化了合成工艺。
辛伐他汀铵盐(vn)的合成在辛伐他汀酰胺(VI)的甲醇或乙醇溶液中， 缓慢加入2 4M氧化钠溶液，在60 9(TC的条件下水解反应2 8小时，较好的 是在70 8(TC之间反应2 5小时，然后用乙酸乙酯等非质子性溶剂进行分步萃 取，通氨气得到辛伐他汀铵盐(VII)。
辛伐他汀(I)的合成将制得的辛伐他汀铵盐(W)溶解在乙酸乙酯或 二氯甲垸等非质子性溶剂或混合溶剂中，在酸性(强酸和少量有机碱的缓冲液) 催化下，最好是甲烷磺酸和吡啶的缓冲液，环合内酯化得到纯度较高的辛伐他 汀粗品，用乙醇将辛伐他汀粗品溶解后，加入活性炭脱色，加入1 5倍乙醇体 积的水，最好是1 2倍乙醇体积的水，结晶，过滤，20 50'C真空干燥，得到 医药级辛伐他汀产品。
以下为本辛伐他汀的制备方法的实施例。
实施例1:
(1) 、 N-丁基-7- [1， 2， 6， 7， 8 a (R)-六氢-2 (S) ， 6 (R) _二甲基-8- [ [2- (S)— 甲基丁酰基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R)， 5(R)-二羟基庚酸酰胺(洛伐他汀正丁酰 胺，III)的合成
室温下将24g (59.6毫摩尔)洛伐他汀和50mL正丁胺加入到通有氮气的干 燥的反应器中，加热到80'C回流3 4小时。然后冷却到室温，60'C下水浴，减 压蒸馏除去正丁胺，或者用非质子性有机溶剂提取后，酸洗除去过量的胺，得 到粘稠状洛伐他汀正丁酰胺。
(2 )、 N-丁基-7-[1， 2， 6， 7， 8 a (R)-六氢-2 (S), 6 (R) -二甲基-8-[ [2- (S) -甲基丁酰基]氧基]-l-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二 (三甲基硅氧基)庚酸酰胺(洛 伐他汀正丁酰胺二 (三甲基硅)醚，VIfl)的合成
将100mL四氢呋喃和50mL环己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解后，加入 咪唑225g (3.3摩尔)，三甲基氯硅垸432g (4.0摩尔)，加热到65。C下反应3 小时，冷却到室温下，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出后，过滤，滤液直接用 于下一步反应。
(3 ) 、 N-丁基-7- [ 1, 2， 6， 7， 8 a (R)-六氢-2 (S) ， 6 (R) -二甲基-8- [ [2- (S) -甲基丁酰基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R), 5(R)-二羟基庚酸酰胺(辛伐他汀酰胺， VI)的合成
在氮气保护下，将分子筛干燥的四氢呋喃45ml和吡咯垸20ml冷却到-2(TC 下，控制温度在-25 -20'C之间，缓慢加入1.6M的正丁基锂溶液.，反应1.5小 时，保温30分钟，得到吡咯烷锂溶液。
将上步骤所得的洛伐他汀正丁酰胺二 (三甲基硅)醚溶液降温至-80~-70°C， 氮气保护下快速加入制备好的吡咯烷锂，于-35"C下反应1.5小时，加入碘甲烷 150mL(2.4摩尔)，至自然升温不明显时，降温到-35 -30°C，保温反应1小时， 升温至-l(TC，保温反应30分钟。加入150mL环己烷和150mL水组成的混合液， 搅拌5分钟，静止15分钟，分掉水层；油层减压蒸馏除去溶剂得到棕色粘稠状 辛伐他汀酰胺，加入150mL甲醇溶解、备用。
(4)、 7-[l，2，6，7，8a (R)-六氢-2(S), 6(R)-二甲基-8-[[2-(S)-甲基丁酰 基]氧基]-1-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸铵(辛伐他汀铵盐，VD的合成:
室温下，将上步(3)制备的辛伐他汀酰胺甲醇溶液在搅拌条件下，加入3M
的氢氧化钠溶液150mL，加热到70 8(TC，回流反应3小时，减压蒸馏至溶液 变粘稠，冷却至5 10°C ，加入1. 5M的盐酸调节pH到7. 0，加入乙酸乙酯450mL， 搅拌，继续调节pH到5，搅拌5分钟，静止30分钟，分掉水层，油层通氨气至 pH为8.5，得到辛伐他汀铵盐，4(TC减压烘干，得白色结晶辛伐他汀铵盐。
(5)、 7-[l，2，6，7，8a (R)-六氢_2(S)， 6(R)-二甲基-8_[[2-(S)-甲基丁酰 基]氧基]-l-(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟-2-吡喃酮(辛伐他汀，I)的合成
将步骤(4)得到的辛伐他汀铵盐7g (14.9毫摩尔)溶解到70mL的二氯甲 烷中，缓慢加入溶液A( 1. 25mL甲烷磺酸，0. 05mL吡啶和30mL的二氯甲烷)25mL， 反应30分钟，加入25mL水，搅拌15分钟，静止30分钟，分掉水层，油层加 入2M的氢氧化钠溶液，搅拌静止，分掉水层，油层相中加入0.5克活性炭，搅 拌脱色1小时，过滤，油层减压蒸馏浓縮后，加入50mL乙醇，加热到60。C，待 完全溶解后，加入5(TC的纯化水50mL,水浴降温，结晶，结晶完全后，于40°C 减压烘干，得到辛伐他汀粗品。
把粗品辛伐他汀12g (28.7毫摩尔)加入到50ml乙醇中，搅拌加热，50 6(TC充分溶解，停止搅拌；过滤。在50 60。C下，在料液中缓慢、匀速滴加55。C 左右的45ml纯化水，料液搅拌结晶，室温条件下放置过夜。结晶液过滤，滤饼 用50ml纯化水充分洗涤，滤干，称重；30 45t下真空干燥24h，得到医药级 辛伐他汀(收率80%)，含量99.5%。
实施例2:
除步骤(2)夕卜，其它同实施例l，步骤(2)的合成工艺如下 将107mL四氢呋喃和43mL环己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解后，加入 咪唑238g (3.5摩尔)，三甲基氯硅垸432g (4.0摩尔)，加热到60。C下反应3 小时，冷却至室温，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出后，过滤，滤液直接用于 下一步合成反应。 实施例3:
除步骤(2)夕卜，其它同实施例l，步骤(2)的合成工艺如下
将120mL四氢呋喃和30mL环己烷加入到上述粘稠物中，完全溶解后，加入 咪唑136g (2.0摩尔)，三甲基氯硅垸432g (4.0摩尔)，加热到75。C下反应2 小时，冷却至室温，放入冰箱冷藏至不溶物完全析出后，过滤，滤液直接用于 下一步合成反应。
实施例4:
除步骤(3)夕卜，其它同实施例l，步骤(3)的合成工艺如下 氮气保护下，将分子筛干燥的四氢呋喃40ml和吡咯烷25ml冷却到-2(TC下， 控制温度在-25 -2(TC之间，缓慢加入1.6M的正丁基锂溶液，反应1.5小时， 保温30分钟，得到吡咯垸锂溶液。
将上步所得的洛伐他汀正丁酰胺二 (三甲基硅)醚溶液降温至-80 -70°C， 氮气保护下快速加入制备好的吡咯垸锂，于-25'C下反应1.0小时，加入碘甲烷 188mL(3.0摩尔)，至自然升温不明显时，降温到-25 -20°C，保温反应2小时， 升温至-l(TC,保温反应30分钟。加入150mL环己垸和150mL水组成的混合液， 搅拌5分钟，静止15分钟，分掉水层；油层减压蒸馏除去溶剂得到棕色粘稠状 辛伐他汀酰胺，加入150mL甲醇溶解、备用。
权利要求
1、一种结构式(I)辛伐他汀的制备方法，其包括a、洛伐他汀(II)与烷基胺反应制备洛伐他汀酰胺(III)；其中R是氢、乙基、丁基或环丙基，R1是乙基、丁基或环丙基；b、使用三烷基硅氯保护上述洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二硅醚(IV)；其中R2、R3、R4是叔丁基、甲基或苯基；c、使用甲基化试剂对上述洛伐他汀酰胺二硅醚的侧链2-甲基丁酸酯的α-碳进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚(V)；d、加水终止反应，使上述辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺(VI)；e、上述辛伐他汀酰胺在碱性条件下水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐(VII)；f、上述辛伐他汀铵盐在酸性条件下环合，生成辛伐他汀(I)。
2、根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤b中， 所用羟基保护试剂三烷基硅氯为三甲基氯硅烷，反应溶剂为四氢呋喃和环己烷所形成的复合溶剂，所得产物为洛伐他汀酰胺二 (三甲基)硅醚(vin)。 <formula>formula see original document page 4</formula>
3、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤d为 步骤c中的甲基化产物辛伐他汀酰胺二硅醚经水洗后，保护基团自动脱落，直接形成辛伐他汀酰胺。
4、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤f中，在酸性条件下进行环合酯化反应，得到较高纯度的辛伐他汀粗品。
5、 根据权利要求4所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤f中 的酸性条件为在强酸与有机碱的缓冲液内进行环合酯化反应。
6、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤a所 述的垸基胺是正丁胺、环丙胺、乙二胺。
7、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤c所 述的甲基化试剂是指正丁基锂、吡咯垸、碘甲垸。
8、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤e所 述的碱性溶液为2-4M的氢氧化钠溶液。
9、 根据权利要求1所述的辛伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤f得 到的辛伐他汀(I )经适量活性炭脱色后，用乙醇和水进行重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种辛伐他汀的制备方法，其方法是a.洛伐他汀与烷基胺制备洛伐他汀酰胺；b.保护洛伐他汀酰胺分子中的羟基，生成洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚；c.对洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚进行甲基化，得到辛伐他汀酰胺二硅醚；d.辛伐他汀酰胺二硅醚脱保护生成辛伐他汀酰胺；e.辛伐他汀酰胺水解，通氨气得到辛伐他汀铵盐；f.辛伐他汀铵盐环合，生成辛伐他汀。本发明以四氢呋喃和环己烷的复合溶剂为上保护反应的溶剂，洛伐他汀酰胺二(三甲基)硅醚不经碱洗和水洗，可直接进行甲基化反应。甲基化产物经水洗后，保护基团自动脱落，省去了脱保护基反应，产物可直接进行铵盐化反应，上述方法简化了辛伐他汀的合成工艺。
文档编号A61P9/00GK101381356SQ20081007960
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月23日 优先权日2008年10月23日
发明者刘红杰, 王明珠, 赵雄燕 申请人:河北科技大学