匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐的制作方法
【专利说明】匹伐他订和罗素伐他订的胺盐 发明领域
[0001] 本发明涉及HMG-CoA还原酶抑制剂的含氧胺盐、生产所述胺盐的方法和所述胺盐 在生产HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] HMG-CoA还原酶抑制剂（又名他汀）是用来治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动 脉粥样硬化的广泛使用的处方药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是阿托伐他汀、氟伐他 汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素伐他汀和辛伐他汀。
[0004] HMG-CoA还原酶抑制剂的生产是已知的，其包括（生物）-化学转化、色谱分 析、结晶萃取、发酵等等。一些HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，洛伐他汀）通过使用不同 种的微生物发酵来生产，所述微生物被鉴定为属于Aspergillus、Monascus、Nocardia、 Amycolatopsis、Mucor或Penicillium属的种。一些HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，美伐他 汀、普伐他汀和辛伐他汀）通过使用化学或酶法合成方法处理发酵产物来获得。其它（阿 托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗素伐他汀）是全化学合成的产物。
[0005] 在一些情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂的生产包括：通过盐形成来分离和纯化。例 如，在US 4, 319, 039和US 4, 342, 767中，从萃取自发酵培养基的有机相中分离洛伐他汀的 铵盐。在相同的文件中，描述了乙二胺、四甲基铵、钾和N-甲葡糖胺盐以及不同氨基酸（例 如L-精氨酸、L-赖氨酸和L-鸟氨酸）的盐。EP 65, 835公开了某些经改性的HMG-CoA还原 酶抑制剂的叔-辛胺和L-鸟氨酸盐的制备，其中还提及了具有胺的其它盐，例如氨、氨基酸 或有机胺，所述有机胺例如苄胺、环庚胺、环己胺、环戊胺、二苄胺、二环己胺、N，N-二乙基苄 胺、N，N-二乙基环庚胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二甲基环己胺、N，N-二甲基环戊胺、N-乙基 环庚胺、N-乙基环己胺、2-乙基己基胺、N-乙基-N-甲基节胺、N-甲基节胺、2-甲基节胺、 N-甲基环戊胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、吗啉、辛胺、苯乙胺、哌啶、吡咯烷和三苄胺。US 5, 763, 646和US 5, 763, 653公开了洛伐他汀的环丙胺和正丁胺盐的制备以及它们在辛伐 他汀的化学半合成方法中的用途。US 5, 403, 860公开了 HMG-CoA还原酶抑制剂ML-236A、 ML-236B、MB-530A和MB-530B的八氢萘肟衍生物的胺盐。二苄胺、二环己胺、D-葡萄糖胺、 吗啉、叔-辛胺和D-苯基甘氨酸烷基酯盐作为最终的胺盐被提及。WO 00/17150描述了半 合成制备HMG-CoA还原酶抑制剂的方法中的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐和HMG-CoA还原 酶抑制剂的胺盐转化为HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受盐。WO 00/17150 -方面提 到了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀作为HMG-CoA还原 酶抑制剂，另一方面提到了大范围的烷基胺，其优选例子为直链、支化或环状的烷基胺，例 如叔-戊胺、正-丁胺、仲-丁胺、叔-丁胺、环己胺、二丁胺、二环己胺、Ν，Ν' -异丙基乙二 胺和N-甲基环己胺。
[0006] 罗素伐他汀的胺盐的第一次报道在更近的日期。例如，WO 2010/081861描述了 罗素伐他汀的胺盐的制备以及它们在制备罗素伐他汀的钙盐中的用途。WO 2010/081861 所公开的胺包括仲-丁胺、叔-丁胺、环庚胺和环戊胺。WO 2012/073256(罗素伐他汀 的赖氨酸盐、精氨酸盐、三乙醇胺盐、乙醇胺盐、胆碱盐、吡咯烷乙醇盐、葡甲胺盐和乙二 胺盐），WO 2012/063115(罗素伐他汀的硫脲盐、杂环胺盐例如四氢糠基胺盐、唑盐、氨 基酸盐、三唑盐和吡啶盐），WO 2012/046193(罗素伐他汀的组氨酸盐和赖氨酸盐），TO 2010/035284(罗素伐他汀的（S)_2_氨基-3, 3-二甲基丁烧盐和（S)-(-)-a-甲基节 胺盐），WO 2001/60804(罗素伐他汀的铵盐、甲基铵盐、乙基铵盐、二乙醇铵盐、三（羟甲 基）_甲基铵盐、苄基铵盐和4-甲氧苄基铵盐）和WO 2005/077916(罗素伐他汀的环己基 铵盐、二异丙基铵盐、异丙基铵盐、二环己基铵盐和（S)-(+)_a-甲基苄基铵盐）中公开了 罗素伐他汀的其它胺盐。
[0007] 对于匹伐他汀，胺盐的公开数目更为有限。EP 742209中公开了匹伐他汀的短链 (1-3)烷基胺盐，WO 2007/132482中公开了匹伐他汀的精氨酸盐，而WO 2012/106584公开 了匹伐他汀的二乙醇胺盐和葡甲胺盐。
[0008] 受有益于应使药物（例如HMG-CoA还原酶抑制剂）处于可承受价格的压力的驱 动，工业中持续需要过程合理化和优化。因此，需要能够使用简单和低成本的技术制备的 高纯度的起始物质和中间体。从这个角度看，本发明的目的是提供替代性的可用于生产 HMG-CoA还原酶抑制剂的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐。
[0009] 发明详沐
[0010] 在第一方面，本发明提供HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐，其中所述胺包含氧原子。 出乎意料地发现：HMG-CoA还原酶抑制剂容易与所述胺形成盐且盐一旦形成便结晶。已发 现：可由包含大量杂质和不期望的HMG-CoA还原酶抑制剂类似物的溶液获得高纯度的期望 的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐的晶体。
[0011] 在第一实施方式中，所述胺包含氧原子，优选地所述胺包含醚键。包含氧原子的所 述胺可以是直链的、支化的或环状的。优选的例子是胆碱、乙基二乙醇胺、2-糠胺、3-糠胺、 葡萄糖胺、葡甲胺、N-葡甲胺、2-四氢糠胺、3-四氢糠胺、四甲基氢氧化铵和氨丁三醇。
[0012] 在第二实施方式中，所述含氧胺是不饱和的。在这个方面，术语不饱和指的是至少 一个两碳原子之间的双键或至少一个两碳原子之间的三键。不饱和胺可以是直链的、支化 的或环状的。优选的例子是2-糠胺。糠胺作为关键的结构元件存在于呋喃苯胺酸（用于 高血压和水肿的利尿剂）中，且其被用在抗衰老的护肤化妆品中。
[0013] 糠胺及其衍生物具有有利的毒理学特性，参见例如"Furfural and Derivatives'，，Η· E. Hoydonkx 等人，第 285-313 页，irKUllmann' s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2012, Wiley-VHC Verlag，Weinheim，德国。
[0014] 有利地，已发现：可在单个方法步骤中将匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐的形成与 去保护序列组合，其中通过全合成制得的HMG-CoA还原酶抑制剂的合成中通常需要所述去 保护序列。在生产期间，这些分子的羧基和羟基官能团需要被保护并在合成末期移除保护 基团。保护基团的移除通常包括酸处理。已发现：本发明的胺不仅适用于形成稳定、纯净的 盐，而且可同时起中和酸性条件的作用，从而避免额外的外来盐（foreign salts)的形成。
[0015] 在第二方面，本发明提供利用如本发明的第一方面所述的胺制备HMG-CoA还原酶 抑制剂匹伐他汀和罗素伐他汀的盐的方法。
[0016] 在一个实施方式中，可如下实施所述方法。将匹伐他汀或罗素伐他汀的受保护衍 生物（例如，匹伐他汀缩丙酮或罗素伐他汀缩丙酮的甲酯）溶解或悬浮在合适的溶剂（例 如，乙腈）中。可通过用酸处理随后用碱处理来去除保护基团，或反之亦然。任选地，可通过 蒸馏随后加入第二溶剂（例如，乙酸乙酯）来改变有机溶剂。优选地，除去含水相，然后将所 选择的胺加入有机相中。优选地，与HMG-CoA还原酶抑制剂相比，所加入胺的量为I. 0-2. O 摩尔-当量。可任选地浓缩产生的混合物以减少母液损失（若有的话）。期望的HMG-CoA 还原酶抑制剂的胺盐沉淀或结晶，并可遵循本领域技术人员已知的简单技术（例如，离心、 倾析、过滤等等）进行分离。优选地，利用与结晶/沉淀过程所使用的溶剂相同的溶剂洗涤 如此获得的盐。任选地，可例如从替代性溶剂（例如，乙腈）重结晶HMG-CoA还原酶抑制剂 的胺盐。
[0017] 已发现，沸点为145°C的糠胺可通过用蒸馏代替萃取而被有利地除去。一般而言， 可通过这种方式被除去的高沸点胺并不是很多，因为它们需要更漫长和较不经济的萃取程 序。
[0018] 在第三方面，本发明提供制备匹伐他汀或罗素伐他汀的金属盐的方法。优选地， 所述金属盐是药学上可接受的，其例子是钙和镁。US 5, 403, 860教导：使用HMG-CoA还原 酶抑制剂的盐作为起始或中间物质时将获得较低产率，与上述教导相反，我们已发现：当使 用根据本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐时，所制备的HMG-CoA还原酶抑制剂的产率 和纯度等于或高于使用内酯形式的HMG-CoA还原酶抑制剂时的产率和纯度。因此，已发现： 在合成构建HMG-CoA还原酶抑制剂的过程中，与公众可获得的文献中所述的仅仅金属盐相 比，合成介质中HMG-CoA还原酶抑制剂的胺盐的形成表示通过简单结晶来分离和/或纯化 HMG-CoA还原酶抑制剂的有效手段。因此，本发明中所述的容易与HMG-CoA还原酶抑制剂形 成盐的胺特别适合用作分离和/或纯化HMG-CoA还原酶抑制剂的辅助材料或加工助剂。因 此，本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂的新颖的胺盐本身也极具价值。 实施例
[0019] 实施例1
[0020] 制备匹伐他汀和罗素伐他汀的胺盐
[0021]
[0022] 将匹伐他汀缩丙酮的甲酯（la, R2= R3= R4= CH3;5. 6mmol)或罗素伐他汀缩丙酮 的甲酯（lb,R2= R3= R4= CH3;5.6mmol)加入乙腈（21mL)中。将混合物加热至35°C直至 获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0. 02N含水HCl (9mL)。搅拌混合物12小时，随后在 15分钟内加入IN含水NaOH直至pH = 12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙 腈。接着，加入乙酸乙酯（30mL)，随后加入IN含水HCl直至pH = 4。分离乙酸乙酯相。经 30分钟向乙酸乙酯相中加入1当量（5. 6mmol)的溶解在乙酸乙酯（IOmL)中的胺（参见下 表）。加入之后，形成白色沉淀。搅拌产生的浆体1小时，随后过滤HMG-CoA还原酶抑制剂 匹伐他汀或罗素伐他汀的胺盐。用乙酸乙酯（2X5mL)洗涤胺盐，干燥并从乙腈中重