专利名称：一种达泊西汀的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。
背景技术：
达泊西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用，临床研究用其盐酸盐。在早期临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者们发现了这种药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄症状。达泊西汀先后经过了美国礼来制药公司，PPD制药公司和强生公司分别对其进行了临床试验。最终，2005年5月，强生公司在100届全美泌尿协会科学会议期间公布了达泊西汀有关治疗早泄的3期临床试验数据，同时也公布了其药物为治疗早泄药物，其半衰期短，不良反应小，效果显著。分析家预测，达泊西汀的销售额可以达到5亿美元。达泊西汀化学名为(+) -S- (N, N- 二甲氨基)-3-(萘基-1-氧基)-1-苯基丙烷，结构式
权利要求
1.一种达泊西汀的合成方法，包括以下步骤(1)在75 85°C条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；(2)将3-氨基-3-苯基丙酸溶解在无水四氢呋喃中，在-2 2°C条件下，小心加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得到淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；(3)将3-氨基-3-苯基丙醇溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95 102°C， 反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N- 二甲基胺)-3苯基丙醇；(4)将3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇溶解在无水四氢呋喃中，在-2 2°C条件下，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯， 得到淡黄色液体N，N- 二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；(5)N，N- 二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺溶于乙醇中，将L+酒石酸水液，室温下慢慢滴加到乙醇溶液中，反应液透明，继续搅拌，有小量白色固体析出，此时停止搅拌， 冷藏12 20小时，有大量白色固体析出，过滤得到酒石酸盐白色固体，干燥，将得到的酒石酸盐溶于水中，再用IMNaOH中和至无白色沉淀为止，然后用乙酸乙酯萃取，过滤，蒸馏，然后加入残余物无水乙醚，溶解后，滴加氯化氢的乙醚溶液至不再产生白色沉淀为止，减压蒸馏，残余物中加入异丙醇，热溶后再冷藏12 20小时，无结晶析出后，加入无水乙醚振摇后放置，析出白色固体，过滤，干燥得到产物达泊西汀。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述苯甲醛、丙二酸和乙酸胺摩尔用量比例为1 1.1 1.3 1.1 1.3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤O)四氢铝锂与3-氨基-3-苯基丙酸摩尔用量比例为0.5 1 1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)甲酸、甲醛和3-氨基-3-苯基丙醇摩尔用量比例为1.5 1.7 1.3 1.5 1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤G)3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇、1-萘酚、三苯基磷、偶氮二甲酸二乙酯摩尔用量比例为1 1.5 2 1.5 2 · 1. 5 “ 2 ο
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤( L+酒石酸与N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺的摩尔用量比为1 1.5。
全文摘要
一种达泊西汀的合成方法在75～85℃条件下，以乙醇为溶剂，加入苯甲醛，丙二酸，乙酸胺，冷凝回流，反应完成后，冷却至室温，过滤，干燥，得白色固体3-氨基-3-苯基丙酸；将其溶解在无水四氢呋喃中，在2～2℃下，加入四氢铝锂，反应完成后，加NaOH溶液萃灭反应，萃取，蒸馏，提纯，得淡黄色固体3-氨基-3-苯基丙醇；将其溶解在甲酸溶液中，慢慢加入甲醛，回流温度95～102℃，反应完成后，萃取，蒸馏，得到淡黄色液体3-(N，N-二甲基胺)-3苯基丙醇；将其溶解在无水四氢呋喃中，在0℃，氮气保护下，加入1-萘酚和三苯基磷，小心加入偶氮二甲酸二乙酯，反应完成后，蒸馏，提纯，得淡黄色液体N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙胺；再用公知的方法用L-(+)-酒石酸处理，最后用盐酸处理即得。
文档编号C07C213/08GK102229538SQ20111012106
公开日2011年11月2日 申请日期2011年5月11日 优先权日2011年5月11日
发明者周涛, 曾凡志 申请人:中南大学