一种盐酸达泊西汀的新晶型及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及盐酸达泊西汀的一种新的晶型及其制备方法，所述新晶型的晶体进行X-ray粉末衍射，以衍射峰位置2θ为光谱图特征参数，所述2θ依次为：14.21±0.2，14.94±0.2，16.48±0.2，18.70±0.2，20.51±0.2，22.55±0.2，23.61±0.2，25.11±0.2，28.85±0.2，29.35±0.2；其制备是将达泊西汀和酯类溶剂混合，通入氯化氢气体，析晶，得到所述新晶型的晶体。本发明还涉及包含所述新晶型的制剂或组合物及新晶型在制备用于治疗抑郁和相关的情感障碍疾病的药物中的应用。本发明的新晶型相对于已知晶型，对温度和光照较稳定，便于加工、存储和运输，可广泛用于工业生产。
【专利说明】一种盐酸达泊西汀的新晶型及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及用于治疗抑郁和相关的情感障碍疾病的药物 盐酸达泊西汀的一种新的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸达泊西汀（Dapoxetine Hydrochloride)，化学名称 S-(+)-N, N-二甲基-1-苯 基-3- (1-萘氧基）丙胺盐酸盐（S- (+) -N, N-dimethyl-3- (naphthalene-1-yloxy) -1-phen ylpropan-1-amine Hydrochloride)，是达泊西汀的盐酸盐，达泊西汀原研厂家为美国伊莱 利利公司，其原始专利EP 0288188描述了达泊西汀的制备方法。
[0003] 盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI)，属短效型SSRI，与传 统长效型SSRI相比，具有药效快，半衰期短，副作用低等特点，可用于治疗抑郁和相关的情 感障碍。盐酸达泊西汀能够选择性抑制突触前神经元对血清素再吸收功能，增加和突触后 神经元受体结合的血清素水平，从而达到治疗早泄的作用。2009年2月作为治疗男性早泄 的药物（Prilig?)在欧洲批准上市，这是世界上第一种用于此适应症的口服治疗药物，被 Thomson Reuters 2009年第一季度全球药物研发重大进展季度报告列为五个已经上市或 正在审批的最具前景药物之一。
[0004] 盐酸达泊西汀的制备方法已在 W02008035358、US5292962、CN101012147、 CN1821212、CN101875666、US5068432、US6025517等专利中公开，主要有两种方法：一种是 以手性试剂还原形成达泊西汀手性中心的方法，文献US5068432和US6025517都有提到先 对起始原料三氯苯丙酮进行手性还原后与萘酚发生亲核反应，然后成胺再成盐得到所要的 产品，方程式如下：
【权利要求】
1. 盐酸达泊西汀的新晶型C，所述新晶型C的晶体进行x-ray粉末衍射，其特征在 于，以衍射峰位置2 0为光谱图特征参数，所述2 0依次为：14. 21±0. 2,14. 94±0. 2， 16. 48±0. 2,18. 70±0. 2,20. 51±0. 2,22. 55±0. 2,23. 61±0. 2,25. 11±0. 2,28. 85±0. 2， 29. 35±0. 2。
2. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的新晶型C，其特征在于，以衍射峰位置2 0 为光谱图特征参数，所述 20 依次为：6. 15±0.2,6.48±0.2,8.71±0.2，10.77±0.2， 13. 09±0. 2,14. 21±0. 2,14. 94±0. 2,16. 48±0. 2,17. 64±0. 2,18. 70±0. 2,19. 92±0. 2， 20. 51±0. 2,20. 94±0. 2,21. 62±0. 2,22. 55±0. 2, 23. 10±0. 2,23. 61±0. 2,24. 28±0. 2， 25. 11±0. 2,26. 50±0. 2,27. 64±0. 2,28. 85±0. 2,29. 35±0. 2。
3. 根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的新晶型C，其特征在于，所述衍射峰位 置2 0 按 1/1。的值由大至小依次为：22.55±0.2，18.70±0.2，14.94±0.2,25. 11±0.2， 20. 51±0. 2。
4. 根据权利要求1或2所述的盐酸达泊西汀的新晶型C，其特征在于，所述衍射峰位 置2 0 按 1/1。的值由大至小依次为：22.55±0.2，18.70±0.2，14.94±0.2,25. 11±0.2， 20. 51±0. 2,29. 35±0. 2,23. 61±0. 2,14. 21±0. 2,16. 48±0. 2,28. 85±0. 2。
5. 根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀的新晶型C，其特征在于，所述新晶型C的 X-ray粉末衍射如图1所示。
6. 权利要求1或5所述的盐酸达泊西汀的新晶型C的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤： A达泊西汀的溶解 将达泊西汀和酯类溶剂混合，完全溶解后得达泊西汀与酯类混合溶液；所述酯类溶剂 的通式如式I所示： Ri-COO-^ 式I 其中式I中札为烃基或H，R 2为烃基； B析晶 向所述步骤A中所得的达泊西汀与酯类混合溶液中通入氯化氢气体，然后利用温差法 析晶，固液分离并干燥固体，得到所述新晶型C的晶体。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述式I中R :为1-2个碳原子的烃 基或H，馬为1-3个碳原子的烃基。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，所述达泊西汀和酯类 溶剂的质量体积比为lg :10-20ml。
9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：将步骤A中所得的达泊西汀与酯类 混合溶液过滤后再进行步骤B的操作。
10. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，通入氯化氢气体的 摩尔量与步骤A中的达泊西汀的摩尔量相等。
11. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，降温至-20-20°C析 晶。
12. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，所述干燥为真空干 燥，干燥温度为40-80 °C。
13. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述溶解和/或析晶过程中伴随搅 拌。
14. 权利要求1所述的盐酸达泊西汀的新晶型C和药学上可接受的载体制备的制剂或 组合物。
15. 权利要求1所述的盐酸达泊西汀的新晶型C在制备用于治疗抑郁和相关的情感障 碍疾病的药物中的应用。
16. 根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的抑郁和相关的情感障碍疾病为 男性早泄、射精延迟、性要求低下、性高潮受压抑疾病。
【文档编号】C07C213/10GK104496829SQ201410712952
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】邓青均, 朱章贵 申请人:重庆华邦制药有限公司