一种达泊西汀盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种达泊西汀盐酸盐的合成方法，属于药物合成【技术领域】。该合成方法包括以下步骤：将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸分散于溶剂中，加入还原剂和酸，反应得(S)-3-氨基-3-苯基丙醇；将(S)-3-氨基-3-苯基丙醇溶于甲酸中，加入甲醛反应得(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇；将(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇溶于无水溶剂中，氮气保护下，冰浴下边搅拌边加入碱和1-氟萘，升温至90-110℃反应3-5小时，通入干燥的氯化氢气体得最终产品达泊西汀盐酸盐。该合成方法步骤少，反应条件简单，后处理简单易行，生产成本低，纯度和收率高，适合工业化大规模生产。
【专利说明】一种达泊西汀盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种达泊西汀盐酸盐的合成方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]达泊西汀盐酸盐，化学名称:(S) -N, N- 二甲基_3_ (蔡基_1-氧基)-苯丙氛基盐酸盐，英文名:(S) -N, N-dimethyl-3- (naphthalen-l-yloxy) -1-phenyl hydrochloride,化
学结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种达泊西汀盐酸盐的合成方法，该合成方法包括以下步骤: 51、将(S)-3-氨基-3-苯基丙酸分散于溶剂中，在10-20°c下，在氮气保护下边搅拌边加入还原剂，加完后继续搅拌降温至5-10°C时加入酸，加完后自然升至室温，搅拌10-14小时后用碱性水溶液调节PH至12-13，加热回流2-3小时，经后处理得(S) -3-氨基-3-苯基丙醇； 52、将步骤SI中制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇溶于甲酸中，加入甲醛形成反应液，室温下搅拌2-4小时后升温回流4-7小时至反应完全，将反应完全的反应液浓缩后用碱性水溶液调节PH至12-13，经萃取、减压蒸馏得(S)-3-二甲基氨基-3-苯丙醇； 53、将步骤S2中制得的(S)-3- 二甲基氨基-3-苯丙醇溶于无水溶剂中形成反应液，氮气保护下，冰浴下边搅拌边加入碱和1-氟萘，将反应液升温至90-110°C反应3-5小时，经处理后通入干燥的氯化氢气体得最终产品达泊西汀盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI中所述的酸为浓硫酸、乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氯化铝、氯化锌、氯化钙、碘、三氯化铁中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤SI与步骤S2中所述的碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的无水溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、吡咯烷酮中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钾、碳酸铯、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氢化铝、甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、乙醇钾、氨基钾、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、I，8- 二氮杂二环[5.4.0] -|碳-7-烯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述经处理后通入干燥的氯化氢气体得产品达泊西汀盐酸盐。具体包括:将反应完全后的反应液冷却至室温，滴加水淬灭后减压回收溶剂，剩余物在室温下倒入冷水中，搅拌20-40min后用有机溶剂萃取，合并有机层，经干燥、过滤、减压浓缩后溶于有机溶剂中形成溶液，室温下向溶液中通入干燥的氯化氢气体，搅拌0.3-0.7h至溶液pH为0.8-1.2，停止通气，继续搅拌至析出固体，经抽滤、干燥得达泊西汀盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的达泊西汀盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S3处理中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、醋酸异丙酯中的一种或多种。
【文档编号】C07C213/06GK103664660SQ201310648571
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2013年12月4日
【发明者】胡凡, 邵长坤, 李胜, 陈冠元, 王伸勇, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司