一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
【专利摘要】一种改进的制备奥氮平的方法，其方法包括：在单一溶剂中，式（II）所示化合物与N-甲基哌嗪在大于或等于111℃的温度下进行反应，本发明所述的方法，产率在大约85%以上，高效液相色谱纯度在大约99%，或大约99.5%，或大约99.9%以上；所使用的溶剂和试剂可以回收循环使用，经济环保，符合绿色化学要求。
【专利说明】一种改进制备奥氮平及其晶型11的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改进制备奥氮平及其晶型II的方法。
【背景技术】
[0002]奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如:妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如:情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对由阿尔茨海默氏症、帕金森氏症伴发的精神障碍有治疗作用。其化学名称为2-甲基-10- (4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2，3-b][l，5]苯并二氮杂革，其化学结构如式(I)所示:
[0003]
【权利要求】
1.一种改进的制备奥氮平的方法，其方法包括:在单一溶剂中，式(II)所示化合物或其盐与N-甲基哌嗪在反应温度大于或等于111摄氏度下反应第一锅反应，
2.根据权利要求1所述的方法，所述的单一溶剂为二甲苯、环庚烷或五甲基苯。
3.根据权利要求1所述的方法，相对于Ieq.(摩尔当量)的式(II)所示化合物，所述N-甲基哌嗪为大约8eq.至大约12eq.。
4.根据权利要求1所述的方法，所述第一锅反应所需时间在20小时以内，或者反应时间为大约10小时。
5.根据权利要求1所述的方法，第一锅反应结束后，蒸馏反应混合物，收集馏分，所述的馏分无需任何处理即可直接用于第二锅反应中。
6.根据权利要求5所述的方法，所述第二锅反应包括:将Ieq.的式(II)所示化合物加入回收的馏分中，加大约0.5eq.至大约4.0eq.的N-甲基哌嗪，加热至120摄氏度以上进行反应。
7.一种奥氮平晶型II的制备方法，其包括:将奥氮平粗品加入酮类溶剂中，形成溶液，第一次降温，滴加适量的水，将体系温度继续降温至大约-10°c至大约20°C，析出晶体，得到奥氮平晶型II。
8.根据权 利要求7所述的制备方法，所述酮类溶剂，选自丙酮、苯乙酮、丁酮、乙基异丙基酮、异氟尔酮、亚异丙基丙酮、甲基异丁酮、甲基异丙酮或3-戊酮或其组合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，相对于Ig的奥氮平粗品，滴加水的量为大约5ml至大约40ml。
10.根据权利要求7-9任一所述的方法，所述第一次降温为梯度降温或连续降温，将体系温度降至溶剂回流温度的大约10摄氏度至50摄氏度以下；或者为大约20摄氏度至大约40摄氏度以下。
【文档编号】C07D495/04GK103848847SQ201310648208
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2012年12月4日
【发明者】刘立学, 伍阳 申请人:广东东阳光药业有限公司