γ晶型利福昔明的制备方法和用途与流程

文档序号：11106680阅读：1043来源：国知局

本发明属于化学医药领域，具体涉及γ晶型利福昔明的制备方法和用途。

背景技术：

利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物，是一种广谱肠道抗生素，对多数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用，其化学名为[2S-(2R*，16Z，18E，20R*，21R*，22S*，23S*，24S*，25R*，26S*，27R*，28E)]-25-乙酰氧基-5，6，21，23-四羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五碳[1，11，13]三烯亚胺)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[1，2-a]苯并咪唑-1，15(2H)-二酮，其结构如式1所示：

目前，已发现的利福昔明晶型种类达到十多种，包括：α、β、γ、η、ξ等等，但用于药物治疗的晶型主要还是α、β、γ这几种晶型，其中又以γ晶型最为常见。美国专利US70456202B2公开了一种γ晶型利福昔明的制备方法：采用乙醇/水混合溶剂对利福昔明粗品进行结晶，结晶体在室温温度下减压干燥到恒重即得到γ晶型利福昔明，结晶收率为84.7％。美国专利US9403844B2公开了另一种γ晶型利福昔明的制备方法：采用醋酸/水混合溶剂对利福昔明粗品进行结晶，结晶体在100-110℃温度下干燥得到γ晶型利福昔明，结晶收率为62～65％。以上这些获得γ晶型利福昔明都存在一些弊端：如结晶溶剂含有大量水分，使得溶剂回收，特别是溶剂脱水变得困难；并且以上结晶方法的收率均不高，使得产品成本过高。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是结晶溶剂含有大量水分，使得溶剂回收脱水困难，并且收率不高，使得产品成本过高。

发明解决上述技术问题的方案是提供一种γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：

a、将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中，得到混合溶液；

b、将上述混合溶液干燥，随后过滤；

c、将过滤后的混合溶液冷却到-50℃～-80℃，并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完全，得到γ晶型利福昔明。

其中，上述γ晶型利福昔明的制备方法中，步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。

其中，上述制备方法中，步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1︰4～10。

其中，上述制备方法中，步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫酸钠、分子筛或活性炭中的任意一种。

其中，上述制备方法中，步骤b所述的干燥为干燥至混合溶液含水量在0.5％以下。

本发明还提供了含有上述方法制备得到的γ晶型利福昔明的药物组合物，及其制成的片剂。所述的药物组合物是以γ晶型利福昔明活性成分，添加其他药物常用辅料制备而成。上述药物组合物的组成成分为：γ晶型利福昔明550毫克、微晶纤维素340毫克、羧甲基纤维素钠42毫克、硬脂酸甘油酯50毫克、硅胶5毫克以及二氧化钛4毫克。该组合物压片后成为片剂。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种新的制备γ晶型利福昔明的方法。用这种方法制备的γ晶型利福昔明在空气中吸湿性均低于1％，因此可保存和使用更长时间，延长产品保质期。另外，本发明所提供的制备γ晶型利福昔明的制备方法，由于溶剂中含水量低，便于回收溶剂，回收率高，溶剂回收后无需脱水即可再次使用。最后，本发明所提供的制备γ晶型利福昔明的方法结晶收率高，无产品损耗，收率达到100％。

附图说明

图1本发明所制备的γ晶型利福昔明的X-射线衍射图谱。采用X’Pert Pro MRD X-射线衍射仪，(PANalytical,Netherland)，Cu Kα1辐射(0.154056nm)，石墨单色器，管电压40kV，管电流40mA，2θ扫描范围0°～60°，扫描速率0.01°/s，步长0.01°。由图1可见，γ晶型利福昔明在以2θ表示的X-射线粉末衍射谱图上，在5.04±0.20°、7.11±0.20°、8.41±0.20°具有特征衍射峰。

具体实施方式

γ晶型利福昔明的制备方法，包括以下步骤：