专利名称：索法酮的晶型Ⅳ及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型IV及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。
背景技术：
索法酮(sofalcone)，化学名为[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸，是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。
化学结构
分子式C27H30O6 分子量450.5 索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。
该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)2943～2953和文献U.S.4085135，中国专利CN1733682A，CN101434533A中记载了索法酮的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡，慢性胃炎药物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。
索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。
发明内容
本发明的一个目的是提供索法酮晶型IV。
本发明的另一个目的是提供索法酮晶型IV的制备方法。
本发明还有一个目的是提供索法酮晶型IV作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的索法酮具有下述结构式
索法酮晶型IV具有以下特征 用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件CuKa，40KV，100mA，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)，2θ的误差为0.2。
索法酮晶型IV，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰 3565cm-1、3391cm-1、2934cm-1、2592cm-1、1782cm-1、1720cm-1、1444cm-1、1251cm-1、1091cm-1、834cm-1。
用于制备索法酮晶型IV的索法酮，可由两种合成方法方便制得。一种为文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12)2943～2953中报道的方法，反应路线如下
还有一种是本发明人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下
合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证其化学结构(见附
图1，2)。测试仪器为Bruker AV 400型核磁共振仪，氘代试剂为Cambridge Isotope Laboratories公司的DMSO-d6。高效液相色谱(HPLC)测得的最大单一杂质为0.235％。
但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单一杂质仍不低于0.2％。
索法酮的晶型IV是通过酸碱成盐的方法得到的。应用二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等与水不互溶的有机溶剂制备。有机溶剂使用量为索法酮质量的5～30倍(体积-质量比，mL/g)。
其中氢氧化钠和氢氧化钾水溶液的浓度为10％(w/w)至常温下的饱和溶液浓度(氢氧化钠约为40％，氢氧化钾约为30％)。
搅拌反应时的温度为-20℃～35℃，其中优选-10℃～5℃，时间为0.5～2.5小时。
具体操作过程为 将索法酮溶解在有机溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液至pH为10，剧烈搅拌反应，反应完毕后静置，分液，分取水层，冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节pH至1～2，析出固体，过滤，真空干燥，得黄色粉末状索法酮晶型IV。
然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了特征。
热重分析显示索法酮晶型IV中不含结晶水和结晶溶剂。
该方法制得的晶型IV纯度高，单一杂质小于1‰(见附图3)，达到了美国食品药品监督管理局(FDA)的有关要求，对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。
本发明索法酮晶型IV药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
说明书附图 图1为索法酮核磁共振氢谱(1H-NMR)。
图2为索法酮核磁共振碳谱(13C-NMR)。
图3为索法酮晶型IV的HPLC谱图。
图4为索法酮晶型IV的X-粉末衍射图。
图5为索法酮晶型IV的红外光谱图。
具体实施例方式 下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 称取索法酮4.0g，加入20mL二氯甲烷将其溶解，冰盐浴冷却至-15℃，剧烈搅拌下，滴入15％氢氧化钠水溶液至pH为10，继续搅拌反应2.5小时。反应完毕后停止搅拌，静置分液，分取水层，于冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节pH至1～2，析出固体，过滤，滤饼真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例2 称取索法酮4.0g，加入60mL乙酸乙酯将其溶解，冰水浴冷却至5℃，剧烈搅拌下，滴入40％氢氧化钠水溶液至pH为10，继续搅拌反应1.5小时。反应完毕后停止搅拌，静置分液，分取水层，于冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节pH至1～2，析出固体，过滤，滤饼真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例3 称取索法酮4.0g，加入120mL甲苯将其溶解，室温下剧烈搅拌，滴入30％氢氧化钾水溶液至pH为10，继续搅拌反应0.5小时。反应完毕后停止搅拌，静置分液，分取水层，于冰水浴下缓慢滴加浓盐酸调节pH至1～2，析出固体，过滤，滤饼真空干燥(真空度0.07mPa～0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。
实施例4 每片含100mg活性成分的片剂制备 用量/片 索法酮晶型IV100mg 乳糖 80mg 微晶纤维素20mg 淀粉 50mg 羟丙甲纤维素 10mg 羧甲淀粉钠内加5mg外加5mg 硬脂酸镁 1mg 工艺将活性成分、乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45～55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例5 每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备 用量/囊 索法酮晶型IV80mg 微晶纤维素 20mg 乳糖60mg 羧甲基淀粉钠6mg 羟丙甲纤维素5mg 微粉硅胶5mg 硬脂酸镁1mg 滑石粉 1mg 工艺将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
权利要求
1.一种索法酮(sofalcone)的晶型IV，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度。所述2θ角的单位为度，误差为0.2。
2.根据权利要求1的索法酮(sofalcone)的晶型IV，其红外光谱显示的特征吸收如下
3565cm-1、3391cm-1、2934cm-1、2592cm-1、1782cm-1、1720cm-1、1444cm-1、1251cm-1、1091cm-1、834cm-1。
3.一种索法酮(sofalcone)晶型IV的制备方法，其特征在于将索法酮溶解在有机溶剂中，加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液至pH为10，剧烈搅拌反应，静置，分取水层，用浓盐酸调节pH至1～2，析出固体，过滤，得黄色粉末状索法酮晶型IV。
4.一种如权利要求3所述的索法酮晶型IV的制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。
5.一种如权利要求3所述的索法酮晶型IV的制备方法，所述有机溶剂的体积为相应索法酮质量的5～30倍(mL/g)。
6.一种如权利要求3所述的索法酮晶型IV的制备方法，所述氢氧化钠水溶液的浓度为10％～40％(w/w)，氢氧化钾水溶液的浓度为10％～30％(w/w)。
7.一种如权利要求3所述的索法酮晶型IV的制备方法，所述搅拌反应时的温度为-20℃～35℃，其中优选-10℃～5℃。
8.一种如权利要求3所述的索法酮晶型IV的制备方法，所述搅拌反应的时间为0.5～2.5小时。
9.一种药物组合物，其特征在于包含作为活性成分的如权利要求1～2所述的索法酮晶型IV以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
10.如权利要求1～2所述的索法酮晶型IV在制造抗胃溃疡、慢性胃炎药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及索法酮(sofalcone)晶型IV及其制备方法，还涉及用本发明所得索法酮晶型IV制备的药物组合物及用途。该索法酮晶型IV以其粉末X-射线衍射图及红外光谱图表征。
文档编号C07C59/90GK101781193SQ20091022907
公开日2010年7月21日 申请日期2009年12月10日 优先权日2009年12月10日
发明者刘颖, 刘冰妮, 刘默, 刘登科, 穆帅, 吴疆, 邹美香 申请人:天津药物研究院