专利名称：大环内脂的结晶形式及其用途的制作方法
技术领域：
本文所述的发明涉及大环内脂化合物。更具体来说，本发明涉及所述大环内脂化合物的新型结晶形式、用于制备所述结晶形式的方法以及含有所述晶形的药物组合物。发明背景及概述应了解，被认为是进一步发展为药物的候选物的化合物有利地具有所需的生物特性和物理特性，以使所述化合物适用于制造药物产品。例如，可更容易地制造并且配制形成稳定固体的化合物，所述稳定固体包括结晶固体。应进一步了解，也可更容易地制造并且配制单个物理形式的化合物，所述单个物理形式的化合物是稳定的并且另外可制备成大致不含其它物理形式。本文中应了解，不同的物理形式可具有显著不同的物理特性，如不同的溶解性特征、不同的生物利用率和/或生物暴露、不同的稳定性等。在美国专利申请公布号US 2006/0100164中公开了某些大环内酯类抗生素化合物。前述公布及本文所引用的各其它公布是以引用的形式并入本文中。这些大环内脂中的一个是化学文摘登录号(Chemical Abstracts Registry Number)为 760981-83-7,也被称为CEM-101和索苏霉素(solithromycin)的氟酮内酯。本文描述CEM-101的非晶形形式的制备。WO 2009/055557中描述了 CEM-101的替代制备。CEM-101具有以下化学结构:
权利要求
1.呈结晶形式的化合物CEM-1Ol。
2.如权利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有峰的近似位置在约。2 0 =8.8,10.5,13.2以及18.6的X射线粉末衍射图。
3.CEM-101，其包括CEM-101的晶形I，所述晶形I具有峰的近似位置在约。2 0 =8.8、10.5、13.2以及18.6的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求2或3所述的CEM-101的晶形I，其大致不含晶形II。
5.如权利要求4所述的晶形，其由所述X射线粉末衍射图测定，其中不存在或几乎不存在位于。2 9 =5.6,9.8和/或11.7处的一个或多个峰。
6.如权利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形II，所述晶形II具有峰的近似位置在约。2 0 =5.6,7.9,9.3,11.7,12.9以及16.7的X射线粉末衍射图。
7.CEM-101,其包括CEM-101的晶形II，所述晶形II具有峰的近似位置在约。2 0 =5.6,7.9,9.3,11.7,12.9以及16.7的X射线粉末衍射图。
8.如权利要求6或7所述的CEM-101的晶形II，其大致不含晶形I。
9.如权利要求8所述的晶形，其由所述X射线粉末衍射图测定，其中不存在或几乎不存在位于约° 2 0 =6.2和/或8.8处的一个或多个峰。
10.如权利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有与
图1的X射线粉末衍射图大致相同的X射线粉末衍射图。
11.如权利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有与图2的X射线粉末衍射图大致 相同的X射线粉末衍射图。
12.—种药物组合物，其包含如前述权利要求1至11中任一项所述的呈结晶形式的CEM-101，并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
13.一种治疗细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的病症的方法，所述方法包括以下步骤:向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的呈结晶形式的CEM-101或其药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
14.如权利要求1至11中任一项所述的呈结晶形式的CEM-101用于治疗细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的病症的用途。
15.如权利要求1至11中任一项所述的呈结晶形式的CEM-101用于制造用于治疗细菌感染、原生动物感染或与细菌感染或原生动物感染有关的病症的药剂的用途。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法或用途，其中所述受试者是哺乳动物、鱼、鸟或爬行动物。
17.如权利要求16所述的方法或用途，其中所述受试者是哺乳动物。
18.如权利要求17所述的方法或用途，其中所述受试者是人。
19.一种用于制备CEM-101的晶形I的方法，所述方法包括以下步骤:在低于50° C的温度下，将CEM-101于可与水混溶的极性有机溶剂中的溶液添加至水中。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述CEM-101的晶形I大致不含其它物理形式。
21.如权利要求19或20所述的方法，其进一步包括以下步骤中的一个或多个步骤: 加热所述CEM-101溶液； 过滤所述CEM-101溶液；通过蒸发缩减所述CEM-1Ol溶液的体积；以及 在添加所述CEM-101溶液期间搅拌所述水。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是丙酮、甲醇或乙醇，或其组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述溶剂是丙酮。
24.如权利要求22所述的方法，其中在约10°C至约30° C的温度下将所述溶液添加至水中。
25.一种用于制备CEM-101的晶形II的方法，所述方法包括以下步骤:将水添加至CEM-101于可与水混溶的极性有机溶剂中的溶液中。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述CEM-101的晶形II大致不含其它物理形式。
27.如权利要求25或26所述的方法，其进一步包括以下步骤中的一个或多个步骤: 过滤所述CEM-101溶液； 通过蒸发缩减所述CEM-101溶液的体积；以及 在添加所述水期间搅拌所述CEM-101溶液。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述溶剂是丙酮、乙腈、1，4-二噁烷、甲醇或乙醇，或其组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述CEM-101溶液高于环境温度。
30.一种纯化CEM-101的方法，所述方法包括:将所述CEM-101的一种或多种晶形或多种晶形的混合物转化成大致不含其它物理形式的晶形I或晶形II。
31.如权利要求30所述的方法，其进一步包括以下步骤:在低于50°C的温度下，将所述CEM-101于可与水混溶的极性有机溶剂中的溶液添加至水中。
32.如权利要求30所述的方法，其进一步包括以下步骤:将水添加至所述CEM-101于可与水混溶的极性有机溶剂中的溶液中。
全文摘要
本文描述大环内脂化合物的新型结晶形式及其药物组合物。另外，本文描述用于制备所述结晶形式的方法。
文档编号C07H17/08GK103080122SQ201180017462
公开日2013年5月1日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年3月22日
发明者D·E·佩雷拉 申请人:森普拉制药公司