专利名称：甲磺司特结晶的均匀性评价方法、均匀的结晶及其制造方法
技术领域：
本发明涉及有效的抗过敏剂甲磺司特(suplatast tosilate)结晶的均匀性评价方法、和均匀的结晶及其制造方法。
背景技术：
甲磺司特[±-[2-[4-(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)苯基氨基甲酰]乙基]二甲基锍对甲苯磺酸盐]具有优异的IgE抗体形成抑制作用，可有效地用作各种过敏性疾病的治疗剂(专利文献1)。已知，作为该甲磺司特的结晶，除了按照专利文献1所述方法得到的结晶(下文也称为第一结晶)、专利文献2所述的结晶(下文也称为第二结晶)和专利文献3所述的结晶(下文也称为第三结晶)之外，还存在4种结晶多形体和2种溶剂化物(非专利文献1)。
另外，在评价结晶均匀性、稳定性的相关方法中，已知存在着相同晶形但稳定性不同的无水结晶与水合物结晶，可以通过进行差示扫描量热测定、粉末X射线衍射测定估算各自的存在比率，或者，还可以通过测定水分判断稳定性的优劣。已知在混有非晶质等均匀性差的结晶的情况下，因混有比率不同，稳定性各异，在这种情况下，可以通过测定结晶度进行判别。然而，尚未得到暗示如甲磺司特第一结晶所述的混有非晶质和其它结晶、存在水分等情况的数据，没有报告例指出存在着尽管粉末X射线衍射图案相同、但稳定性不同的结晶，判别方法当然也未知。
专利文献1日本特公平3-70698号公报专利文献2日本特开平7-252213号公报专利文献3国际公开WO02/083633号小册子非专利文献1日本药学会第122次年会会议记录3，p7，26[P]II-193，194，195非专利文献2J.Am.Chem.Soc.，124，13139～13153(2002)非专利文献3Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，35，2372～2374(1996)
发明内容
本发明人等在对甲磺司特结晶多形体进行各种研究的过程中，认识到由于甲磺司特第一结晶之外的结晶均转化为第一结晶，因此第一结晶为稳定结晶。然而，第一结晶与应为亚稳态结晶的第二结晶、第三结晶相比，存在着60℃时的稳定性差的问题，对其原因反复深入地进行了研究(参照表1)。由于甲磺司特第一结晶为伴有特殊光学离析现象(优先富化现象)所生成的结晶，因此，理所当然地会发生旋光对映体比偏离(非专利文献2或3)。然而，实际上，生成的结晶整体的旋光对映体比为0.98～1.02，仅为认为处于测量误差范围内的差异，因此，推断两种结晶混合物中混有的少量结晶的热稳定性较差。
60℃下甲磺司特分解产物的生成量(％)
这里，采用常用的结晶评价方案粉末X射线衍射、差示扫描量热分析和红外吸收光谱，对甲磺司特第一结晶进行测定，但从其测定结果，未得到任何表明混有其它结晶的信息。为此，需要开发能够评价混有的结晶的方法。只要能够确立评价方法，就能够开发出避免混入少量混有结晶、稳定性高的结晶的制造方法。
甲磺司特是具有重结晶时随着第一结晶的生成，母液的旋光对映体比发生偏离的非常特殊的光学离析现象的药物。本发明人等对该特殊的光学离析现象的机理反复研究后，基本上清楚了类作为似化合物的磺酸铵(ammonium sulfonate)化合物的光学离析现象。尽管对甲磺司特这方面的内容尚不清楚，但发明人认为，基本上相同，只是最终转化的结晶不同而已。
即，发明人认为，甲磺司特第一结晶生成的机理为，首先，在过饱和溶液中，引发R-对映体与R-对映体之间、S-对映体与S-对映体之间互相形成同手性缔合，产生晶核，该晶核引起转化，生成异手性的仅光学纯度有少量偏离的结晶(下文称为结晶A)，或由同手性缔合体产生晶核时，发生重组，生成异手性的仅光学纯度有少量偏离的结晶A的晶核。生成结晶A时，变得过量的同手性缔合体部分未形成结晶，而是消去再溶解。然后，由于仅旋光对映体比有少量偏离的结晶A生长，母液的光学纯度缓慢升高(非专利文献2)。
在这情况下，尽管生成的结晶A的光学纯度约为10％ee以下，但是由于对映体比偏差，因此，随着结晶的析出，若过饱和溶液的光学纯度升高，就已经达到结晶A无法生成的光学纯度的区域。在实验中，一旦过饱和溶液的初始光学纯度超过30％ee，就难以生成结晶A；而若初始光学纯度达到约50％ee以上，就几乎不会生成结晶A；若初始光学纯度达到约70％ee以上，就完全不会生成结晶A。当不再生成结晶A时，如果溶液还在过饱和状态，就会由溶液中的缔合体进一步生成结晶。此时，与结晶A中呈过量的对映体相反的对映体在溶液中变得大过量，因此，生成的结晶完全变成另一种结晶(下文称为结晶B)。尽管尚未确认结晶B为何种形态的物质，但发明人认为是光学纯度偏差量大的结晶。因此，发明人预计，若稳定性差的甲磺司特第一结晶为结晶A和结晶B的混合物，在评价该结晶的均匀性时，只要能确认制造时混有的结晶B的存在即可。
在此，首先，实施结晶评价方法中常用的红外吸收光谱测定、差示扫描量热测定和粉末X射线衍射测定，进行第一结晶的组间的比较，但其中任一方法均未能确认差异。另外，由于已知第一结晶特征性质为，随着结晶的生成，结晶与母液的旋光对映体比均发生偏离的性质(非专利文献2或3)，也测定了现有公知的第一结晶的不同组间的光学纯度，但任一结晶的光学纯度都低于2％ee(测定方法导致的误差范围之内)，未确认有差异。
根据上述结果可以推断，因甲磺司特结晶中的结晶B的混有量为少量，且结晶性差，无论何种测定方案，都在检出限以下。由于已知结晶A的光学纯度的偏离在约10％ee以内(非专利文献2或3)，因此如果整体的光学纯度为0％ee，则混入的结晶B的混有量越少，该结晶的光学纯度越高。于是，发明人预想结晶B为光学纯度非常高、结晶性差的其它结晶或非结晶。
由此，本发明人等对使混在甲磺司特结晶中的旋光对映体比偏离程度大的结晶优先溶解的方法进行了研究，确立了分辨混有两种稳定性不同的结晶的新方法。这也是评价甲磺司特结晶均匀性的方法。另外，还是评价混入甲磺司特第三结晶的旋光对映体比偏离程度大的结晶的方法。
其次，为避免混有上述旋光对映体比偏离程度大的结晶，还对制造方法进行了各种研究。本发明人等考虑到这种甲磺司特结晶中混有两种结晶的原因起因于甲磺司特结晶生成的机理，深入地进行了应得到高有序性的均匀结晶的研究，结果发现制造具有甲磺司特第一结晶特征的粉末X射线衍射图案，结晶任一区域的光学纯度均匀性都非常高、光学纯度基本上为0％ee，高温稳定性优异的甲磺司特结晶(下文也称为第四结晶)的方法，从而完成本发明。
即，本发明提供一种甲磺司特结晶均匀性的评价方法，其特征在于，包括(a)向甲磺司特结晶中添加溶剂，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得悬浊液的上清液，测定光学纯度的工序；和(b)然后，向余下的悬浊液中加入溶剂，将其全部溶解，采集部分该溶液，测定光学纯度的工序。并且将上述工序(a)和工序(b)的光学纯度进行对比。另外，本发明还提供一种评价混在甲磺司特第三结晶中的旋光对映体比偏离程度大的结晶的方法。
另外，本发明提供一种甲磺司特结晶的制造方法，其特征在于在溶剂中搅拌甲磺司特结晶，使其转化，制造作为粉末X射线衍射中的衍射角(2θ±0.1°)在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰的甲磺司特结晶。根据上述评价方法测定光学纯度时，采集上述工序(a)和上述工序(b)中光学纯度值均低于2％ee的结晶，制造光学纯度均匀的甲磺司特结晶。根据该制造方法，能够高效、稳定地制造光学纯度均匀性高的甲磺司特结晶，该结晶尽管显示出甲磺司特第一结晶特征的粉末X射线衍射图案，结晶的任一区域光学纯度均基本上为0％ee。另外，本发明提供一种根掘该制造方法得到的光学纯度均匀、且热稳定性高的甲磺司特结晶。另外，本发明还提供一种光学纯度均匀的甲磺司特结晶(第四结晶)，其特征在于在粉末X射线衍射中的衍射角(2θ±0.1°)为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近时，确认有特征峰，利用差示扫描量热分析所得的熔点约为89℃，熔化热约为40KJ/mol。
采用本发明的评价方法，能够简便地评价甲磺司特结晶的均匀性(是否混有旋光对映体比偏离程度大的结晶)，可以向市场提供仅使用了高稳定性结晶的医药品。另外，根据本发明的制造方法，能够高效稳定地得到光学纯度均匀、高温稳定性好的甲磺司特结晶。
图1为甲磺司特第一结晶(实施例1)的粉末X射线衍射图。其中，纵轴表示X射线强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图2为甲磺司特第二结晶的粉末X射线衍射图。其中，纵轴表示X射线强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图3为甲磺司特第三结晶的粉末X射线衍射图。其中，纵轴表示X射线强度，横轴表示衍射角(2θ)。
图4表示混在本发明结晶中的甲磺司特第一结晶的检测状况。
图5表示混在甲磺司特第三结晶中的甲磺司特第一结晶的检测状况。
图6表示甲磺司特第一结晶的近红外吸收光谱。
图7表示甲磺司特第三结晶的近红外吸收光谱。
图8表示本发明结晶(甲磺司特第四结晶)的近红外吸收光谱。
具体实施例方式
本发明评价方法的工序(a)为向甲磺司特结晶中添加溶剂，溶解其中的3％(w/v)以下的量，采集部分所得悬浊液的上清液，测定光学纯度的工序。该工序中使用的溶剂没有特别限制，只要是能溶解甲磺司特结晶的溶剂即可。如果是溶解性低的溶剂，则用量较大；如果是溶解性高的溶剂，则用量较少，或者添加不溶性溶剂。
作为适用于该工序的溶剂，可以举出1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈或四氢呋喃等对甲磺司特结晶的溶解性不太高的溶剂。这些溶剂既可以单独使用，也可以混合使用。该工序中的溶剂用量根据溶剂种类而异，为能够溶解结晶的3％(w/v)以下的量。如此为了控制为能够溶解结晶的3％以下的溶剂的量，优选使用溶解性低的溶剂。然而，在使用溶解量极少的己烷、苯等溶剂，结晶的光学纯度小的情况下，由于例如使用手性柱(chiralcolumn)测定光学纯度时，峰面积也小，易于产生误差，因此并不适用。
添加溶剂后，根据需要，进行振荡混合。而在振荡混合的情况下，优选为静置等待产生悬浊液的上清液。
然后，测定所得悬浊液的上清液的光学纯度。在测定光学纯度时，手性柱可使用例如填充有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的柱。洗提溶液可使用例如正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺混合液。在这种情况下，乙醇浓度通常为20～25％(w/v)、三氟乙酸为0.5％(w/v)，二乙胺为0.1％(w/v)，对光学纯度的测定方法没有特别限定，只要是R与S对映体离析、测定光学纯度2％ee的方法即可。
本发明评价方法的工序(b)是向余下的悬浊液中加入溶剂，使其全部溶解，采集部分该溶液，测定光学纯度的工序。这里使用的溶剂优选为对甲磺司特结晶溶解性高的溶剂。该溶剂优选为水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈等。这些溶剂可单独使用，也可混合使用。所用溶剂量只要能溶解余下的全部结晶即可。另外，所得溶液的光学纯度的测定方法同上。
然后，将上述工序(a)所得悬浊液的上清液的光学纯度与上述工序(b)所得溶液的光学纯度进行对比。如果所得光学纯度没有差异，就可以判定试验使用的甲磺司特结晶为均匀的结晶。另一方面，如果所得光学纯度存在差异，则可以判定评价试验使用的甲磺司特结晶不均匀。进一步具体而言，在工序(a)和工序(b)的光学纯度均低于2％ee的情况下，判定为均匀结晶。而在至少其中任一个的光学纯度在2％ee以上，特别是工序(a)中的光学纯度在2％ee以上的情况下，判定为不均匀结晶。可以判定该结晶为混有不均匀结晶的状态，即，混有溶解性高的其它结晶或非晶质的热稳定性差的旋光对映体比偏离程度大的结晶(例如，旋光对映体比偏离程度大的第一结晶)。
如上所述，本发明的评价方法为很好地利用了上述工序(a)所用溶剂和工序(b)所用溶剂对甲磺司特结晶的溶解性之差，评价该结晶的均匀性的方法。即，优选工序(b)所用溶剂对甲磺司特结晶的溶解性相对高于工序(a)所用溶剂对甲磺司特结晶的溶解性。
但是，在使用1-丙醇、1-丁醇、2-甲基丙醇、乙腈这种对甲磺司特结晶具有适度溶解性的溶剂的情况下，在上述工序(a)的试样调制和工序(b)的试样调制中使用相同的溶剂，仅调节溶剂量，即在工序(a)中使用少量溶剂，在工序(b)中使用大量溶剂，就可以进行判定。
在本发明评价方法中，优选工序(a)中所用溶剂为选自1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈、四氢呋喃中的单独一种溶剂或混合溶剂，工序(b)中所用溶剂为选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈中的单独一种溶剂或混合溶剂。另外，特别优选工序(a)中所用溶剂为选自2-丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的单独一种溶剂或混合溶剂，工序(b)中所用溶剂为选自水、甲醇、乙醇中的单独一种溶剂或混合溶剂。
根据本发明的评价方法，能够简单地评价广泛用作抗过敏剂的甲磺司特结晶的均匀性，通过向市场仅供应均匀性优异的结晶，就能够长期保证医药品的品质。另外，如本发明所述，通过测定光学纯度评价结晶的均匀性的方法，提供了利用新概念的评价方法，可广泛适用于外消旋体结晶的均匀性评价，尤其是表现出优先富化现象的外消旋体结晶的均匀性评价。
下面，对本发明的光学纯度均匀的甲磺司特结晶的制造方法进行说明。在本发明中，在溶剂中搅拌甲磺司特结晶，使其转化，由此制造光学纯度均匀的甲磺司特结晶。更优选在溶剂中，在悬浊状态下进行搅拌，使结晶转化。即，本发明方法并非如重结晶法等从高过饱和度溶液析出结晶的方法，而是在过饱和度低的状态下，通过使甲磺司特晶体多形体转化而得到结晶的方法，因此可得到有序性高的稳定结晶。并且，由于是通过在过饱和度低的状态下使其转化得到结晶的方法，因此不会混入其它结晶。
作为用于使结晶转化的溶剂，可以举出C1～C4脂肪醇单独一种溶剂，或其与弱溶剂或与水的混合溶剂；乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷单独一种溶剂，或其与弱溶剂的混合溶剂；四氢呋喃-水混合溶剂；丙酮-水混合溶剂等。作为弱溶剂，可以举出己烷、环己烷、甲苯、苯、二乙醚、异丙醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、甲基异丙酮、2-丙醇、2-丁醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷等。其中，考虑到可操作性、对人体的安全性，作为在溶剂中可使结晶转化情况下的实用的溶剂体系，优选为1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈等单一溶剂体系；2-丙醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、四氢呋喃或丙酮，与水、甲醇或乙醇的混合溶剂体系；或者，甲醇或乙醇与乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮或甲基异丙酮的混合溶剂体系。
本发明制造法中的溶剂用量，只要在一定温度下可得到目的结晶的范围内即可，没有特别限定。作为优选的溶剂量，通常为溶解1～30％(w/v)的甲磺司特结晶的用量，优选为溶解3～20％(w/v)的用量，更优选为溶解3～10％(w/v)的用量。
使甲磺司特结晶在溶剂中转化时的温度可以适当选择，通常为0～60℃，更优选为5～40℃。在一定温度下使其转化时，为了促进转化，优选为添加适当量的甲磺司特第四结晶，作为此时的添加量，通常为10重量％以下，优选为5重量％以下。另外，在一定温度下保存时，为了缩短转化时间，也可以边搅拌边放置。
本发明制造方法中使用的“甲磺司特结晶”可以是现有公知的第一结晶(根据上述评价方法，上述工序(a)和工序(b)中至少任一工序的光学纯度在2％ee以上的光学纯度不均匀的第一结晶)、第二结晶、第三结晶中的任一种，也可以是它们的混合物。但是，使用溶剂化物的情况下，由于含有大量溶剂，会在转化时形成障碍，因此优选在干燥后使用。
另外，甲磺司特第一结晶可采用现有公知的方法，例如日本特公平3-70698号所述的方法进行制造，第二结晶可采用日本特开平7-252213号所述的方法进行制造，第三结晶可采用国际公开WO02/083633号所述的方法进行制造。
由上述公知方法得到的甲磺司特第一结晶的粉末X射线衍射图案如图1所示，在衍射角(2θ±0.1°)为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°，确认有峰。甲磺司特第二结晶的粉末X射线衍射图案如图2所示，在衍射角(2θ±0.1°)为5.7°、12.0°、17.4°、19.8°、21.7°、22.9°和24.0°，确认有峰。甲磺司特第三结晶的粉末X射线衍射图案如图3所示，在衍射角(2θ±0.1°)为5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°，确认有峰。
另外，粉末X射线衍射数据利用飞利浦(Philips)公司制X射线衍射装置PW3050照射CuKα射线(1.541)，使用垂直型测角仪(goniometer)进行检测。
本发明方法所得的结晶是否为光学纯度均匀的结晶，可利用上述评价方法，判断工序(a)和工序(b)中的光学纯度是否均低于2％ee。
本发明方法所得的结晶为稳定性和均匀性优异的甲磺司特结晶。因此，如果在上述工序(a)中，使其溶解在少量溶剂中再进行测定，结晶性差的旋光对映体比偏离程度大的结晶优先溶解，溶解有部分结晶的液体的光学纯度偏离0％ee。测定结果如表2所示，与悬浊溶解有现有公知的第一结晶的液体的光学纯度偏离程度大相比，本发明方法得到的结晶的光学纯度小于2％ee(测定方法造成的误差范围之内)。
表2甲磺司特结晶的光学纯度测定结果
另外，如表1所示，本发明所得的结晶与现有公知的第一结晶相比，在60℃下的稳定性高。另外，如后述表6所示，利用差示扫描量热分析所得的熔点约为89℃，熔化热约为40KJ/mol，因此，是热稳定性高、且光学纯度均匀的结晶。因此，用作医药品原料的保存稳定性非常高，也有利于品质管理。
本发明所得的甲磺司特结晶可经过粉碎或不经粉碎，加工成片剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂、散剂等口服制剂，栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、贴膏剂、气雾剂等外用制剂，和注射剂等。这些医药组合物可使用可药用载体，采用本领域技术人员公知的常用制剂制备方法制造。在调制口服固态制剂的情况下，可向有效组分中添加赋形剂，并根据需要添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、除臭剂等，然后利用常规方法制造片剂、包衣片、颗粒剂、散剂、固体糖浆剂(drysyrup)、胶囊剂等。在调制注射剂的情况下，可向有效组分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗压化剂(isotonizing agent)、局部麻醉剂等，利用常规方法，制造皮下注射剂、肌肉注射剂、静脉注射剂。在调制栓剂的情况下，可向有效组分中添加赋形剂，并根据需要添加表面活性剂等，然后利用常规方法，制造栓剂。在调制软膏剂的情况下，调制成例如糊、乳膏和凝胶形态，可根据需要，添配常用的基剂(base)、稳定剂、湿润剂、保存剂等，利用常规方法进行混合，制成制剂。作为基剂，可使用例如白色凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。作为保存剂，可使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。在制造贴附剂的情况下，可在常用的支承体上，采用常用方法涂敷上述软膏、乳膏、凝胶、糊等。作为支承体，可以使用由棉、人造纤维(staple fiber)、化学纤维制成的织布、无纺布，和软聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等薄膜或发泡片。
这些医药组合物可有效用于包括人类的哺乳类动物的支气管哮喘、特异反应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病的治疗药，排尿障碍治疗药、伴随肾透析发生的掻痒的治疗药或腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis)治疗剂(日本特公平3-70698号、国际公开WO00/27383号、日本特开平11-315019号、日本特开2005-97220号)。
在上述医药组合物中配合的甲磺司特结晶的量，根据适用的患者的症状或其剂型等，并非定值，通常，每投药单位形态，在口服制剂的情况下优选为约5～1000mg，注射剂为约0.1～500mg，栓剂或外用剂为约5～1000mg。另外，上述医药组合物中的甲磺司特结晶每日的投药量也不能一概决定，而要根据症状决定，通常优选为约0.1～5000mg。
实施例下面，举出实施例，进一步详细说明本发明的内容，但本发明并不限于所举的实施例。
参考例1按照日本特公平3-70698号所述的方法，得到甲磺司特第一结晶。如图1所示，所得甲磺司特第一结晶在粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°处，确认有特征峰。
实施例1向参考例1得到甲磺司特第一结晶5.5g中加入丙酮20mL和水0.05mL，在40℃下搅拌24小时，然后进一步在室温下搅拌1小时，再过滤生成的结晶。该结晶的粉末X射线衍射图案与图1相同，在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°处，确认有峰。根据实施例5测定该结晶，结果，悬浊液的上清液的光学纯度为0.4％ee(R异构体过量)，溶液的光学纯度为0.1％ee(R异构体过量)，确认两者的光学纯度在测量误差的范围内，没有大的差异，为均匀的甲磺司特结晶(第四结晶)(表2)。
实施例2由日本特开平7-252213号所述的方法得到的如图2所示粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为5.7°、12.0°、17.4°、19.8°、21.7°、22.9°和24.0°处确认有特征峰的甲磺司特第二结晶2.0g中加入丙酮8mL和水0.02mL，并加入作为晶种的由实施例1得到的甲磺司特第四结晶0.2g，在40℃下搅拌24小时，然后进一步在室温下搅拌1小时，再过滤生成的结晶。该结晶的粉末X射线衍射图案与图1相同，在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°处，确认有峰。根据实施例5测定该结晶，结果，悬浊液的上清液的光学纯度为1.3％ee(R异构体过量)，溶液的光学纯度为0.0％ee，确认两者的光学纯度在测量误差的范围内，没有大的差异，为均匀结晶(第四结晶)(表2)。
实施例3由国际公开WO02/083633号所述的方法得到的如图3所示粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°处确认有特征峰的甲磺司特第三结晶10.0g中加入丙酮40mL和水0.1mL，并加入作为晶种的由实施例1得到的甲磺司特第四结晶1.0g，在40℃下搅拌24小时，然后在室温下搅拌约1小时，再过滤生成的结晶。该结晶的粉末X射线衍射图案与图1相同，在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰。根据实施例5测定该结晶，结果，悬浊液的上清液的光学纯度为0.8％ee(R异构体过量)，溶液的光学纯度为0.1％ee(S异构体过量)，确认两者的光学纯度在测量误差的范围内，没有大的差异，为均匀结晶(第四结晶)(表2，组A)。
实施例4由国际公开WO02/083633号所述的方法得到的如图3所示粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°处确认有特征峰的甲磺司特第三结晶10.0g中加入丙酮40mL和水0.1mL，并加入作为晶种的由实施例1得到的甲磺司特第四结晶1.0g，在45℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌约1小时，再过滤生成的结晶。该结晶的粉末X射线衍射图案与图1相同，在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰。根据实施例5测定该结晶，结果，悬浊液的上清液的光学纯度为0.0％ee，溶液的光学纯度为0.1％ee(S异构体过量)，确认两者的光学纯度在测定误差的范围内，没有大的差异，为均匀结晶(第四结晶)(表2，组B)。
实施例5向实施例1～4得到的甲磺司特第四结晶0.25g中加入2-丙醇0.5mL，振荡混合，静置1小时后，采取悬浊液的上清液1μL，注入填充有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(ChiralcelOD-H，4.6mm×25cm，Daicel化学公司)，将正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作为移动相，测定光学纯度。然后，向余下的悬浊液中加入甲醇2mL，使结晶完全溶解，将该液体稀释10倍，然后采取溶液0.5μL，在同样条件下测定光学纯度。其结果如表2所示。
另外，为了参考，对由日本特公平3-70698号所述的方法得到的甲磺司特第一结晶(组C、D和E)进行同样的操作，测定光学纯度，结果也示于表2。
结果，利用该光学纯度的评价方法，可简便地判别得到的甲磺司特结晶是否整体均匀。
实施例6向由日本特公平3-70698号所述的方法得到的甲磺司特第一结晶(组C)0.25g中加入适量的表3所示的各种溶剂，振荡混合，静置1小时后，采取悬浊液的上清液1μL(1-丙醇为0.5μL)，注入填充有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化学)，将正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作为移动相，测定光学纯度。然后，向余下的悬浊液中加入适量的各种溶剂，使结晶完全溶解，取溶液0.2μL，在同样条件下测定光学纯度。其结果如表3所示。
结果，由现有公知的制法得到的甲磺司特第一结晶，从结晶整体上看，光学纯度基本上为0％ee，但由于在甲磺司特结晶的溶解性低的各种溶剂中溶解少量结晶的悬浊液的上清液的光学纯度的偏离程度大，因此判定为光学纯度不均匀的结晶。
表3甲磺司特第一结晶(组C)的各种溶剂下的光学纯度(％ee)
试验例1稳定性试验将由实施例3和4得到的本发明结晶(组A和B)以及按照日本特公平3-70698号所述的方法得到的甲磺司特第一结晶(组C、D和E)各1.0g，在60℃下保存3个月，测定稳定性。另外，为了参考，对由日本特开平7-252213号所述的方法得到的甲磺司特第二结晶(组F)、由国际公开WO02/083633号所述的方法得到的第三结晶(组G)进行同样的操作，测定稳定性。
结果，如表1所示，由现有的公知制法得到的第一结晶均确认存在分解，而根据本发明方法得到的结晶确认几乎没有分解，状态稳定。
实施例7将由与实施例3同样的方法得到的在衍射角6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰的本发明制造法所得的结晶，和由日本特公平3-70698号所述方法的得到甲磺司特第一结晶按照表4所示的比例加入样品瓶中，加盖，进行混合，精确添加2-丙醇0.5mL，振荡混合30秒之后静置。30分钟后，进行离心分离，取悬浊液的上清液1μL，注入填充有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化学)，将正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作为移动相，测定光学纯度。然后，向余下的悬浊液中加入甲醇2mL，使结晶完全溶解，将该液体稀释10倍，然后，取溶液0.5μL，在同样条件下测定光学纯度。其结果如表4和图4所示。确认悬浊液的上清液的对映体过量比率与第一结晶含量之间有良好的线性关系(Y＝0.6749x-0.657∶R2＝0.9934)。另一方面，溶液的对映体过量比率在测量误差的范围内，判断采用本发明的评价方法可检测混在本发明结晶内的第一结晶的量(在测量误差为2％的情况下，检出限为2.4％)。
表4混在本发明结晶中的甲磺司特第一结晶的检测
实施例8将由国际公开WO02/083633号公报所述方法得到的如图3所示在粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为5.6°、9.0°、11.0°、15.3°、16.5°、17.2°、17.9°、19.2°、19.9°和21.5°处确认有特征峰的甲磺司特第三结晶，和由日本特公平3-70698号所述方法得到的甲磺司特第一结晶按照表5所示的比例加入样品瓶，加盖，进行混合，精确添加2-丙醇0.5mL，振荡混合30秒之后静置。30分钟后，进行离心分离，取悬浊液的上清液1μL，注入填充有纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的手性固定相柱(Chiralcel OD-H，4.6mm×25cm，Daicel化学公司)，将正己烷/乙醇/三氟乙酸/二乙胺(750∶250∶5∶1)作为移动相，测定光学纯度。然后，向余下的悬浊液中加入甲醇2mL，使结晶完全溶解，将该液体稀释10倍后，取溶液0.5μL，在同样条件下测定光学纯度。其结果如表5和图5所示。确认悬浊液的上清液的对映体过量比率与第一结晶含量之间有良好的线性关系(Y＝0.6749x-0.657∶R2＝0.9934)。另一方面，溶液的对映体过量比率在测量误差的范围内，判断采用本发明的评价方法可检测混在第三结晶中的第一结晶的量(在测量误差为2％的情况下，检出限为3.9％)。
表5混在甲磺司特第三结晶中的甲磺司特第一结晶的检测
*1(n＝1)*2(n＝3)实施例9由与实施例3同样的方法得到的在衍射角6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰的本发明结晶、甲磺司特第一结晶、和甲磺司特第三结晶的差示扫描量热测定所得的熔点和熔化热如表6所示，近红外吸收光谱如图6～8所示。本发明结晶与甲磺司特第一结晶相比，熔点高出5～6℃，熔化热也大出约8KJ/mol，为热稳定的结晶。另外，在近红外吸收光谱中波数5000～5300cm-1的区域，确认两者存在差异。
表6甲磺司特第一结晶、第三结晶与本发明结晶的差示扫描量热分析的熔点和熔化热
制剂例1片剂本发明结晶(实施例1) 50mg
玉米淀粉50mg微晶纤维素 50mg羟丙基纤维素15mg乳糖47mg滑石2mg硬脂酸镁2mg乙基纤维素 30mg不饱和甘油酯2mg二氧化钛2mg按照上述配合比例，采用常用方法，调制成每片250mg的片剂。
制剂例2颗粒剂本发明结晶(实施例1) 200mg乳糖440mg玉米淀粉100mg羟丙基纤维素50mg滑石10mg按照上述配合比例，采用常用方法，调制成每包800mg的颗粒剂。
制剂例3胶囊剂本发明结晶(实施例1) 100mg乳糖37mg玉米淀粉50mg微晶纤维素 10mg硬脂酸镁3mg按照上述配合比例，采用常用方法，调制成每个胶囊200mg的胶囊剂。
制剂例4固体糖浆剂本发明结晶(实施例1) 50mg乳糖白糖949mg
香料 适量按照上述配合比例，采用常用方法，调制成每包1000mg的固体糖浆剂。
制剂例5栓剂本发明结晶(实施例1) 300mgWitepsol W-35 1400mg(注册商标，月桂酸～硬脂酸的饱和脂肪酸单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的混合物，Dynamite Nobel公司制)按照上述配合比例，采用常用方法，调制成栓剂。
权利要求
1.一利甲磺司特结晶的均匀性的评价方法，其特征在于包括(a)向甲磺司特结晶中添加溶剂，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得悬浊液的上清液，测定光学纯度的工序；和(b)然后，向余下的悬浊液中加入溶剂，将其全部溶解，采集部分该溶液，测定光学纯度的工序，并且，将所述工序(a)和工序(b)的光学纯度进行对比。
2.如权利要求1所述的评价方法，其特征在于当所述工序(a)和工序(b)中的光学纯度均低于2％ee时，判定甲磺司特结晶的光学纯度均匀。
3.如权利要求1所述的评价方法，其特征在于当所述工序(a)中的光学纯度在2％ee以上、工序(b)中的光学纯度低于2％ee时，判定均匀的甲磺司特结晶中混有不均匀的结晶。
4.如权利要求2或3所述的评价方法，其特征在于所述工序(a)中使用的溶剂为选自1-丙醇、2-丙醇、2-甲基丙醇、2-丁醇、丙酮、乙酸乙酯、二噁烷、二乙醚、乙腈、四氢呋喃中的单独一种溶剂或混合溶剂，工序(b)中使用的溶剂为选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的单独一种溶剂或混合溶剂。
5.一种光学纯度均匀的甲磺司特结晶的制造方法，其特征在于在溶剂中搅拌甲磺司特结晶，使其转化，制造作为粉末X射线衍射中的衍射角(2θ±0.1°)在衍射角为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近确认有峰的甲磺司特结晶，在采用权利要求1所述的方法测定光学纯度时，采集所述悬浊液的上清液和所述溶液的光学纯度的值均低于2％ee的结晶。
6.一种光学纯度均匀的甲磺司特结晶，其特征在于在粉末X射线衍射的衍射角(2θ±0.1°)为6.7°、13.3°、19.0°、20.0°、21.7°和22.6°附近，确认有特征峰，利用差示扫描量热分析所得的熔点约为89℃，熔化热约为40KJ/mol。
7.如权利要求6所述的光学纯度均匀的甲磺司特结晶，其特征在于通过在溶剂中进行搅拌甲磺司特结晶，使其转化而得到。
8.一种含有权利要求6或7所述的甲磺司特结晶的医药组合物。
9.权利要求6或7所述的甲磺司特结晶在制备医药组合物中的使用。
全文摘要
本发明提供一种甲磺司特结晶的均匀性评价方法、光学纯度均匀稳定的结晶及其制造方法。该甲磺司特结晶的均匀性的评价方法的特征在于，包括(a)向甲磺司特结晶中添加溶剂，溶解其中的3％以下的量，采集部分所得悬浊液的上清液，测定光学纯度的工序；和(b)然后，向余下的悬浊液中加入溶剂，将其全部溶解，采集部分该溶液，测定光学纯度的工序，并将上述工序(a)和工序(b)的光学纯度进行对比。本发明还涉及均匀性和热稳定性优异的甲磺司特结晶及其制法。
文档编号A61K31/167GK1984887SQ200580023560
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年7月13日
发明者生盐孝则, 永井启子 申请人:大鹏药品工业株式会社