结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物的制作方法
【专利说明】结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透 増强剂的药物组合物
[0001] 本申请是申请号为 201280015604. 2(PCT/IB2012/051531)、申请日为 2012 年 3 月 29日、发明名称为"结晶和非结晶形式的托法替尼，以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物 组合物"的中国专利申请的分案申请。 【技术领域】
[0002] 本发明涉及结晶形式或非结晶形式的3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基）-3-氧代丙腈。本发明还涉及包含结晶或 非结晶形式的药物组合物，及制备这样的形式的方法。本发明另外涉及结晶或非结晶形式 用于局部治疗多种疾病的用途。 【【背景技术】】
[0003] 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基）-3_氧代丙腈具有化学式C16H2tlN6O及以下结构式：
[0004]
【主权项】
I. 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基）-3_氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2Θ计包含处于6.4°、14.3° 及 17. 0。2 Θ ±〇· 2。2 Θ 处的峰。
2. 如权利要求1的结晶形式，其固态13C核磁共振化学位移选自由以下组成的组： 63. 1 ;63· 1 及 68. 6 ;68· 6 ;18· 8 及 60. 1 ;18· 8 ;60· 1 ;63· 1 及 162. 1 及 162. lppm±0. 2ppm。
3. 如权利要求1的结晶形式，其中2-丙醇含量为2. 6重量％至2. 9重量％。
4. 如权利要求1的结晶形式，其中水含量为0. 5重量％至4. 0重量％。 5. 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基）-3_氧代丙腈的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2Θ计包含，处于6.4°、9.Γ 及 11. Γ 2 θ ±〇· 2。2 Θ 处的峰。
6. 如权利要求5的结晶形式，其固态13C核磁共振化学位移选自由以下组成的组： 63. 1 ;63· 1 及 68. 6 ;68· 6 ;18· 8 及 60. 1 ;18· 8 ;60· 1 ;63· 1 及 162. 1 及 162. lppm±0. 2ppm。
7. 如权利要求5的结晶形式，其中2-丙醇含量为2. 6重量％至2. 9重量％。
8. 如权利要求5的结晶形式，其中水含量为0. 5重量％至4. 0重量％。 9. 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基）-3_氧代丙腈的结晶形式，其固态 13C核磁共振化学位移处于157. 0、151.0、 102. 4、44· 8 及 32. 7ppm±0. 2ppm 处。
10. 如权利要求9的结晶形式，其中2-丙醇含量为2. 6重量％至2. 9重量％。 II. 如权利要求9的结晶形式，其中水含量为0. 5重量％至4. 0重量％。 12. 3-((3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌 啶-1-基）-3-氧代丙腈的非结晶形式，其特征为选自由以下组成的组的物理或光谱分析： a) 包含处于16L 9、152· 0、103· 3、3L 8及26. 0ppm±0· 2ppm处的化学位移的固态13C核 磁共振光谱； b) 处于131U1506及2258〇1^±2〇1^处的一组拉曼谱带；及 c) 处于1407U554及1647(^12(^1处的一组红外线光谱带。
【专利摘要】本发明公开了新的结晶及非结晶形式的3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈、含有它的药物组合物、其制备及其用途。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104610264
【申请号】CN201410832210
【发明人】B·J·墨菲, T·D·怀特, B·P·切卡尔, P·J·约翰逊, C·J·福蒂, L·A·马古利斯
【申请人】辉瑞大药厂
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2012年3月29日
【公告号】CA2830463A1, CN103459394A, EP2694512A1, US20120258976, WO2012137111A1