一种甘草次酸新晶型及其制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草次酸新晶型及其制备方法。

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背景技术：
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甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)是由甘草酸经水解得到的具有广泛药物活性的五环三萜衍生物，它是一种重要的医药原料，具有治疗由葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等引发的感染，同时在增强免疫、抗氧化、降血糖、降血脂、抗肿瘤等方面都有积极效果。

在室温下甘草次酸是一种能够溶解在乙醇，醋酸，氯仿等有机溶剂，不溶于水的白色结晶性粉末。

甘草次酸分子结构式如下：

甘草次酸由于在水中的溶解度极低，存在溶出困难的问题，围绕提高甘草次酸固体口服制剂的生物利用度的研究得以开展。

中国专利公开号CN102786574A、CN102786573B、CN101045679A分别记载了甘草次酸晶型A、晶型B、晶型C；中国专利公开号CN103102383A、CN103102382A分别记载了甘草次酸酰胺衍生物晶型A、晶型B。

本发明发现了与现有专利或文献研究报道内容不同的一种甘草次酸新晶型，同时本发明提供了该晶型制备方法。通过从中国专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A研究入手，利用晶型筛选技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发具有最佳临床疗效和保健品作用的甘草次酸的优势晶型，本发明为从甘草次酸晶型A基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。

本发明成功制备了一种新的甘草次酸晶型,可改善上述甘草次酸溶解度的难题，提高其溶出率。

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技术实现要素：
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本发明的目的是制备得到一种新的甘草次酸晶型，其相对于甘草次酸晶型A具有高的溶解度。

本发明的甘草次酸新晶型，具有如下特征：

1、粉末X射线衍射

仪器：PANalyticalX射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.013°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在5.80°、7.91°、8.69°、9.63°、10.21°、10.71°、12.09°、12.64°、13.55°、14.74°、15.34°、15.97°、16.18°、17.46°、18.41°、18.92°、19.34°、19.47°、19.93°、20.37°、20.65°、21.62°、22.73°、23.84°、24.22°、25.07°、25.36°、26.98°、27.67°、28.42°、29.15°、30.05°、31.87°、33.49°、34.13°、34.23°、35.02°、37.23°、37.87°、39.18°、39.29°、39.74°和39.84°处有特征峰。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-330℃

模式：Standard DSC

升温速度：10℃/min

结果表明：在57.6℃±3℃处甘草次酸新晶型出现吸热，在238℃±3℃处吸热融化。

3、拉曼检测图如图3所示。

本发明的另一目的是提供一种制备甘草次酸新晶型的方法。

将甘草次酸晶型A在环境温度27±5℃、相对湿度45％-60％条件下全溶于乙醇或含有乙醇的混合溶剂中，以降温速度20℃/分钟从室温降至2℃，静置3-5天，并经35℃环境温度减压过滤即得甘草次酸新晶型。

所述含有乙醇的混合溶剂是由乙醇与水、乙酸乙酯、正丁醚、1,4-二恶烷、正庚烷中的一种溶剂或几种溶剂混合而成。

本发明中公开的甘草次酸新晶型与已有专利报道的甘草次酸晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的甘草次酸的晶型形态，相对于甘草次酸晶型A具有高的溶解度。

[附图说明]

图1是本发明甘草次酸新晶型的XRPD衍射图谱；

图2是本发明甘草次酸新晶型的DSC图；

图3是本发明甘草次酸新晶型的拉曼图。

[具体实施方式]

1、检测方法

仪器：PANalyticalX射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.013°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在5.80°、7.91°、8.69°、9.63°、10.21°、10.71°、12.09°、12.64°、13.55°、14.74°、15.34°、15.97°、16.18°、17.46°、18.41°、18.92°、19.34°、19.47°、19.93°、20.37°、20.65°、21.62°、22.73°、23.84°、24.22°、25.07°、25.36°、26.98°、27.67°、28.42°、29.15°、30.05°、31.87°、33.49°、34.13°、34.23°、35.02°、37.23°、37.87°、39.18°、39.29°、39.74°和39.84°处有特征峰，如图1所示。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：25℃-330℃

模式：Standard DSC

升温速度：10℃/min

结果表明：在57.6℃±3℃处甘草次酸新晶型出现吸热，在238℃±3℃处吸热融化，如图2所示。

3、拉曼检测图如图3所示。

本发明的甘草次酸新晶型，采用挥发法或降温结晶方法，挥发法具体如下：

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)在环境温度27±5℃、相对湿度45％-60％条件下全溶于乙醇或含有乙醇的混合溶剂中，以降温速度20℃/分钟从室温降至2℃，静置3-5天，并经35℃环境温度减压过滤即得甘草次酸新晶型。

所述含有乙醇的混合溶剂是由乙醇与水、乙酸乙酯、正丁醚、1,4-二恶烷、正庚烷中的一种溶剂或几种溶剂混合而成。

实施例1：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)在27℃、相对湿度45％条件下完全溶于无水乙醇中(甘草次酸晶型A与无水乙醇的质量比为215:1)，在350r/min条件下搅拌2天，过滤过饱和溶液，所得滤液以降温速度20℃/分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持5天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例2：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)在22℃、相对湿度60％条件下完全溶于无水乙醇中(甘草次酸晶型A与无水乙醇的质量比为215:1)，在350r/min条件下搅拌2天，过滤过饱和溶液，所得滤液以降温速度20℃/分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持3天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例3：甘草次酸晶型制备方法

将甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)在32℃、相对湿度50％条件下完全溶于无水乙醇中(甘草次酸晶型A与无水乙醇的质量比为215:1)，在350r/min条件下搅拌2天，过滤过饱和溶液，所得滤液以降温速度20℃/分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持4天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例4：甘草次酸晶型制备方法

先使用乙醇在27℃温度、相对湿度60％条件下，把甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)全部溶解(甘草次酸与乙醇的质量比为100:1)，向所得澄清溶液中加入实施例1制得的晶体少量，以降温速度20℃每分钟从室温降至2℃并在2℃的环境下保持3天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例5：甘草次酸晶型制备方法

先使用乙醇在32℃温度、45％湿度下，把甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)全部溶解(甘草次酸与乙醇的质量比为150:1)，以降温速度20℃每分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持4天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例6：甘草次酸晶型制备方法

先使用乙醇在32℃温度、60％湿度下，把甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)全部溶解(甘草次酸与乙醇的质量比为150:1)，冷却至室温后向所得澄清溶液中加入实施例1制得的晶体少量，以降温速度20℃每分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持3天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例7：甘草次酸晶型制备方法

先使用乙醇和水的混合溶剂(乙醇与水的质量比为20:1)在32℃温度、50％湿度下把甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)全部溶解(甘草次酸与乙醇的质量比为150:1)，以降温速度20℃每分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持4天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

实施例8：甘草次酸晶型制备方法

先使用乙醇和水的混合溶剂(乙醇与水的质量比为20:1)在22℃温度、60％湿度下，把甘草次酸晶型A(专利公开号CN102786574A公开的甘草次酸晶型A物质)全部溶解(甘草次酸与乙醇的质量比为150:1)，冷却至室温后向所得澄清溶液中加入实施例1制得的晶体少量，以降温速度20℃每分钟从室温降至2℃，并在2℃的环境下保持3天。经35℃环境温度，减压过滤即得甘草次酸新晶型。

甘草次酸新晶型样品溶出速率测定：

分别取适量由混合溶剂(乙醇：水＝1:3)所制得的甘草次酸新晶型样品的过饱和溶液，在252nm波长下分别测定其吸光度并按标准曲线计算出溶解度，使用仪器UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)。

测量的结果如下表1所示，甘草次酸新晶型在混合溶剂中1分钟时溶解度(14.86mg·ml^-1)明显高于同时刻甘草次酸A晶型的溶解度(0.98mg·ml^-1)。可以预见，如果使用辅料稳定该甘草次酸新晶型，即能够改善甘草次酸口服固体制剂的生物利用度。

表1。