专利名称：：索法酮的晶型Ⅲ及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于抗胃溃疡、急慢性胃炎的药物领域，更具体地说，是涉及索法酮(sofalcone)或式(I)的[5_(3_甲基-2-丁烯基)氧基_2-[3-[4-(3-甲基_2_丁烯基)氧基]苯基-卜氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸的晶型III及其制备方法、含有它的药物组合物及其在制造抗胃溃疡、急慢性胃炎药物中的用途。
背景技术：
：索法酮(sofalcone)，化学名为[5-(3-甲基-2-丁烯基)氧基-2-[3-[4-(3-甲基-2-丁烯基)氧基]苯基-1-氧代-2-丙烯基]苯氧基]乙酸,是一种胃黏膜保护剂和组织修复剂，可用于胃溃疡、急慢性胃炎的治疗，由日本大正制药公司研制开发，1984年3月在日本上市。化学结构分子式C27H3006分子量450.5索法酮是一种有效的胃粘膜保护剂，能增加胃血流量、扩张胃粘膜血管、增加胃组织耗氧量、促进胃粘膜修复、增加胃壁构成成分、增加胃组织内前列腺素含量，主要通过增强防御因子发挥其治疗效果。经临床研究及十余年的推广应用表明，该药对消化性溃疡，尤其是对胃溃疡具有较好的疗效，也可用于慢性胃炎等症的治疗，具有疗效高、副作用小的特点。该产品的制备方法国内外已有报道，如文献Chem.Pharm.Bull.1979，27(12):29432953和文献U.S.4085135，中国专利CN1733682A，CN101434533A中记载了索法酮的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胃溃疡,慢性胃炎药物的用途，但均未涉及索法酮的晶型。索法酮的水溶性差，目前使用于口服制剂中，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有很确定晶型且重现性好的该化合物是重要的。
发明内容本发明的一个目的是提供索法酮晶型III。本发明的另一个目的是提供索法酮晶型in的制备方法。本发明还有一个目的是提供索法酮晶型III作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗胃溃疡，慢性胃炎药物方面的应用。现结合本发明目的对本
发明内容进行具体描述。本发明的索法酮具有下述结构式W定条件CuKa,4()KV，l()()mA，其图谱具有下20的误差为O.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>索法酮晶型III，用溴化钾(KBr)压片，测得的红外光谱图具有如下的特征吸收峰3473cm—、2956cm—1、1767cm—、1719cm—、1453cm—、1414cm—、1266cm—、1227cm—、1035cnfi、930cm—i、743cra—1。索法酮晶型III具有以下特征用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，效列衍射角(20)，晶面间距(d值)和强度(％)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>还有一种是本发明人申请的专利CN101434533A中的合成路线和方法，用反应式表示如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>合成的索法酮用乙醇精制，并经核磁共振氢谱CH-雨R)、核磁共振碳谱。C-雨R)确证其化学结构(见附图1，2)。测试仪器为BrukerAV400型核磁共振仪，氖代试剂为CambridgeIsotopeLaboratories公司的DMS0-d6。高效液相色谱(IiPLC)测得的最大单一杂质为().235%。但上述产物，即使用单一溶剂乙醇再精制两次，最大单-一杂质仍不低于0.2%。索法酮的晶型III是在乙腈_丙酮的混合液中结晶得到。混合液的使用量为索法酮质量的28倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选35倍。丙酮占混合液总体积的1()%60%，其中优选2050%。溶解时的温度为55"C78t:。然后自然降温至室温，放置15小时，即得到索法酮的新晶型III型。具体操作过程为取一定量的索法酮,加入乙腈一丙酮混合液，加热搅拌,溶解后，自然冷却至室温，再保温--段时间。析出固体，过滤，即得索法酮晶型III。然后经X-粉末衍射法，最大红外吸收光谱法测定了特征。热重分析显示索法酮晶型III中不含结晶水和结晶溶剂。该方法制得的晶型III纯度高，单一杂质小于1%。(见附图3)，达到了美国食品药品监督管理局(FM)的有关要求,对制得高品质的药品极为重要。在该方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次,重现性极好。本发明索法酮晶型III药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质,其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%90%(重量)。另一优选的范围为0.5%-70%。说明书附图图1为索法酮核磁共振氢谱(力-雨R)。图2为索法酮核磁共振碳谱(13C_NMR)。图3为索法酮晶型111的HPLC谱图。图4为索法酮晶型III的X-粉末衍射图。图5为索法酮晶型III的红外光谱图。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1称取索法酮20.Og,加入40mL乙腈-丙酮混合液(体积比2:3),加热至55°C，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置5小时。析出固体,过滤，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。实施例2称取索法酮20.Og,加入120mL乙腈-丙酮混合液(体积比3:2),加热至60°C，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温,放置3小时。析出固体,过滤，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。实施例3称取索法酮20.Og，加入160mL乙腈—丙酮混合液(体积比9:1)，加热78°C，搅拌溶解后，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，放置1小时。析出固体,过滤，真空干燥(真空度0.07mPa0.08mPa)约24小时，得黄色结晶性粉末。实施例4每片含100mg活性成分的片剂制备用量/片索法fi'间品型1111OOmg乳糖80mg微晶纤维素20mg7淀粉羟丙甲纤维素羧甲淀粉钠硬脂酸镁50mg10mg内力口5mg，夕卜力口5mglmg实施例5每囊含80mg活性成分的胶囊剂制备用量/囊索法酮晶型III80mg微晶纤维素2()mg乳糖60mg羧甲基淀粉钠6mg羟丙甲纤维素5mg微粉硅胶5nig硬脂酸镁lmg滑石粉lmg工艺将活性成分、辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于5(卜6(rC烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量,用2号胶囊灌装。权利要求一种索法酮(sofalcone)的晶型III，其粉末X-射线衍射图谱具有如下的衍射角(2θ角)、晶面间距(d值)和相对强度。所述2θ角的单位为度，误差为0.2。2.根据权利要求1的索法酮(sofal瞎)的晶型III，其红外光谱显示的特征吸收如下3473cm、2956cm1、1767cm、1719cm1、1453cm、1414cm1、1266cm、1227cm1、l-035cnf1、930cm—1、743cra—1。3.—种索法酮(sofalcone)晶型III的制备方法，其特征在于将索法酮在温热的乙腈一丙酮混合液中溶解后，自然冷却至室温，再保温一段时间，析出晶体。4.一种如权利要求3所述的索法酮晶型III的制备方法，所述温热的乙腈-丙酮混合液，混合液的总体积为相应索法酮质量的28倍(raL/g)。5.—种如权利要求3所述的索法酮晶型III的制备方法，所述乙腈_丙酮混合液，丙酮体积占混合液总体积的10%60%，其中优选2050%。6.—种如权利要求3所述的索法酮晶型III的制备方法，所述温热的乙腈丙酮混合液，温度为55°C78°C。7.-种如权利要求3所述的索法酮晶型III的制备方法,所述保温--段时间，为15小时，其中优选23小时。8.—种药物组合物,其特征在于包含作为活性成分的如权利要求12所述的索法酮晶型以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。9.如权利要求12所述的索法酮晶型III在制造抗胃溃疡、慢性胃炎药物中的用途。全文摘要本发明涉及索法酮(sofalcone)晶型III及其制备方法，还涉及用本发明所得索法酮晶型III制备的药物组合物及用途。该索法酮晶型III以其粉末X-射线衍射图及红外光谱图表征。文档编号C07C59/90GK101735040SQ200910229070公开日2010年6月16日申请日期2009年12月10日优先权日2009年12月10日发明者刘冰妮,刘登科,刘颖,刘默,吴疆,杨传伟,邹美香申请人:天津药物研究院