专利名称：达泊西汀的中间体化合物的制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及达泊西汀的中间体化合物的制备方法。
背景技术：
达泊西汀(Dapoxetine)，化学名(S) - (+) -N，N- 二甲基苯基-3-(1-萘氧基) 丙胺盐酸盐是一种选择性的血清素抑制剂，广泛用于治疗与抑郁有关的情感障碍疾病；目前正在用于治疗男性早泄的临床研究。1988年礼来公司(EP288188)申请了 1_苯基-3-(1-萘氧基)丙胺衍生物系列化合物的药品专利，但该专利实际涉及的是这一系列化合物的混旋体。中国专利CN1709859 对EP^S 188中的路线进行了改良，提供了一种右旋N，N- 二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)
丙胺盐酸盐的制备方法，如下所示
权利要求
1. 一种如式IV所示的制备达泊西汀的中间体(R)或(S)-I-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇的制备方法，其特征在于包含下列步骤在催化剂[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN) ] Cl2或 [Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ] Cl2的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应， 即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的不对称氢化反应包含下列步骤溶剂中，在碱的作用下，[Ru ((R) -XylBINAP) (R-DAIPEN) ] Cl2 或[Ru ((S) -XylBINAP) (S-DAIPEN)]Cl2的催化下，将化合物III和氢气进行不对称氢化反应，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲苯和/或醇类溶剂；所述的碱为叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钠、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种；所述的碱的用量为催化剂的摩尔量的2 10倍。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN)]Cl2 或[Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ]Cl2 的用量为化合物 III 的摩尔量的 1/500 1/2000。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂[Ru((R)-XylBINAP) (R-DAIPEN)]Cl2 或[Ru((S)-XylBINAP) (S-DAIPEN) ]Cl2 的用量为化合物 III 的摩尔量的 1/1000。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的氢气的压力为5 60个大气压； 所述的不对称氢化反应的温度为20 60°C ；所述的不对称氢化反应的时间以检测反应完全为止。
7.如权利要求1 6任一项所述的制备方法，其特征在于所述的化合物III由下列方法制得于有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱的作用下，将化合物I和II进行亲核取代反应，即可；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、 C3 C5的烷基醚和C1 C4烷基卤代烃中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯和/或C3 C5 的烷基醚。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于所述的C3 C5的烷基醚为MTBE； 所述的C1 C4烷基卤代烃为二氯甲烷。
11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与水的体积比为1 1 3 1。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂与水的体积比为2· 5 · 1 “ 1. 5 · Io
13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂和水的混合溶剂与化合物I的体积质量比为15 30ml/g。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂和水的混合溶剂与化合物I的体积质量比为20 25ml/g。
15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的碱为碱金属的氢氧化物或碳酸物；所述的碱的用量为化合物I的摩尔量的1 1. 5倍；所述的化合物II和化合物I的摩尔比为1 2。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述的碱金属的碳酸物为碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂；所述的碱的用量为化合物I的摩尔量的1. 3倍。
17.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的亲核取代反应的温度为-10 80°C ；所述的亲核取代反应的时间以检测反应物不再反应为止。
18.一种制备化合物IV的中间体化合物III的制备方法，其特征在于包含下列步骤 于有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱的作用下，将化合物I和II进行亲核取代反应，即可；
全文摘要
本发明公开了一种如式IV所示的制备达泊西汀的中间体(R)或(S)-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙醇的制备方法，以及一种制备化合物IV的中间体化合物III的制备方法。本发明的式IV化合物的制备方法中，产物可达极高的光学活性，ee值＞99％；制备式III化合物的方法中，产物产率和纯度都很高。
文档编号C07C43/23GK102442891SQ201010503580
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者刘自军, 文敖, 李文革, 王振卫 申请人:凯瑞斯德生化(苏州)有限公司