专利名称：罗苏伐他汀的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，尤其涉及罗苏伐他汀的制备方法。
背景技术：
血管疾病是目前严重危害人类健康的疾病之一，近年来，该类疾病的发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病，在我国，心脑血管疾病发生率高达8%，死亡率接近总死亡率的50% ；平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要根源于动脉粥样硬化，而80%以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。
高血脂症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和 (或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物， 能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了 5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、W0SCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS、TexsCAPS)，其结果都一致证实应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDL-C)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成为冠心病防治的重要措施之一。罗苏伐他汀(Rosuvastatin Calcium ；罗苏伐他汀)为日本盐野义(大阪 Shionogi公司)研制开发，1998年4月转让给英国kneca公司，并且命名为罗苏伐他汀。 1999年2月在美国完成了该药的I期，II a期与II b期临床验证，并加速了III期临床验证。 2000年12月Astrakneca将罗苏伐他汀的商品名定为Crestortm。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。目前，罗苏伐他汀的合成工艺报道的早期的专利有EP0521471、JP1993178841、 US5260440，后来在原工艺上有了很大的改进，其中报道的专利有W02006/067456、 W02009/024323, W02010/086438，但都存在工艺路线步长、收率低、成本高昂，其母核的合成需要九步反应，其中有两次氧化(DDQ和mCPBA)和一次还原反应(Dibal-H)，原子效率 (atomefficiency)差。mCPBA是过氧化物，存在严重安全生产隐患；Dibal-H还原需超低温反应，设备要求高，且污染大。因此，自主研发新的罗苏伐他汀母核的工艺路线，对于我国开发罗苏伐他汀的合成工艺有着非常重要的意义。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种罗苏伐他汀的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，除了大幅度提高生产效率、降低成本外，还避免了强氧化剂mCPBA的使用，提高了工艺的安全性。本发明的技术方案，是这样实现的 罗苏伐他汀的制备方法，由下述步骤组成
步骤一 1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮的制备以4-氟苯丙酮为原料，在碱性体系下，与异丁酸乙酯缩合得到1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3-二酮；
步骤二 4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺的制备 1-(4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮，在碱性体系下，与1-甲基胍盐酸盐加热环合反应得到4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；
步骤三N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制
备
4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯，在溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃、缚酸剂为吡啶或三乙胺的条件下，反应得到N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；
步骤四N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺经溴化剂溴化得到N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺； 步骤五罗苏伐他汀的制备
N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷反应得到罗苏伐他汀。
具体的，本发明的化学反应如下
权利要求
1.罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于，由下述步骤组成 步骤一 1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮的制备以4-氟苯丙酮为原料，在碱性体系下，与异丁酸乙酯缩合得到1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3-二酮；步骤二 4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺的制备 1-(4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮，在碱性体系下，与1-甲基胍盐酸盐加热环合反应得到4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；步骤三N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯，在溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃、缚酸剂为吡啶或三乙胺的条件下，反应得到N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；步骤四N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺经溴化剂溴化得到N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺； 步骤五罗苏伐他汀的制备N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷反应得到罗苏伐他汀。
2.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤一中，所述碱性体系中的碱为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或者氢化钠。
3.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤一中，所述4-氟苯丙酮与异丁酸乙酯的摩尔比为1 1 1 3。
4.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于 所述步骤一中，所述4-氟苯丙酮与碱的摩尔比为1:1 1:3。
5.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤二中，所述碱性体系中的碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、金属钠、 氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾或异丙醇钾。
6.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤二中，所述1-(4-氟苯基)-2，4_ 二甲基戊烷-1，3-二酮与碱的摩尔比为 1:1 1:3。
7.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤二中，所述1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮与1-甲基胍盐酸盐的摩尔比为1 :1 1 :2。
8.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤三中，所述4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺与甲磺酰氯的摩尔比为1 :1 1:2。
9.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤三中，所述4- (4-氟苯基)-6-异丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺与缚酸剂的摩尔比为1:1 1:3。
10.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于 所述步骤四中，所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺或液溴。
11.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤四中，N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与溴化剂的摩尔比为1:1 1:3。
12.如权利要求1所述的罗苏伐他汀的制备方法，其特征在于所述步骤五中，N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺与三苯基磷的摩尔比为1 :1 1 :2。
全文摘要
本发明公开了罗苏伐他汀的制备方法，以4-氟苯丙酮为原料，与异丁酸乙酯缩合反应得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮、与1-甲基胍环合得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺，经上甲磺酰基取代基、溴代反应得到N-(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，再与三苯基膦形成wittig试剂制得本发明的罗苏伐他汀。本发明的制备方法，缩短了反应步骤，由原工艺的九步反应，缩短为五步反应，并且避开了两次氧化反应和一次超低温还原反应，有效的增加了生产效率、提高了产品质量、减少了环境污染、降低了生产成本。
文档编号C07F9/54GK102311457SQ20111027516
公开日2012年1月11日 申请日期2011年9月16日 优先权日2011年9月16日
发明者俞菊荣, 关众, 孙光明, 蔡杰, 顾志锋 申请人:苏州莱克施德药业有限公司