药学上可接受的匹伐他汀胺盐的制作方法
【专利说明】药学上可接受的匹伐他订胺盐 发明领域
[0001] 本发明涉及药学上可接受的匹伐他汀胺盐和生产药学上可接受的匹伐他汀胺盐 的方法。本发明还提供这些胺盐或其溶剂化物的药物组合物，和作为HMG-CoA还原酶抑制 剂使用它们的方法。
[0002] 发明背景
[0003] HMG-CoA还原酶抑制剂（又名他汀类）是广泛使用的指定用来治疗高胆固醇血症、 高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的例子是阿托伐他汀、氟伐他 汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。
[0004] HMG-CoA还原酶抑制剂的生产包括（生物）_化学转化、色谱、结晶萃取、发酵等 等。一些HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，洛伐他汀）通过使用不同物种的微生物发酵来生 产，所述微生物被鉴定为属于Aspergillus、Monascus、Nocardia、Amycolatopsis、Mucor或 Penicillium属的物种。一些HMG-CoA还原酶抑制剂（例如，美伐他汀、普伐他汀和辛伐他 汀）通过使用化学或酶促合成方法处理发酵产物来获得。另一些（如阿托伐他汀、氟伐他 汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀）是全化学合成的产物。
[0005]EP742209中公开了匹伐他汀的短链（1-3)烷基胺盐。TO2007/132482公开了 在药学上可接受的匹伐他汀盐的制备中作为中间体的某些胺盐（精氨酸，二环己胺，甲胺、 正-、仲-、和叔-丁基胺盐）。同样地，CZ2012-322公开了匹伐他汀的L-赖氨酸、叔-丁 基胺和1，1，3, 3-四甲基胍盐。此外，W0 2007/132482公开了制备所述胺盐的方法，所述方 法包括蒸馏，蒸馏带来通过降解途径形成不想要副产物的风险增加的缺点。
[0006] 关于匹伐他汀非对映异构体的光学分辨率，W0 2010/027060公开了匹伐他汀的 手性胺盐，其具有（S)-a-氨基苯乙酸甲酯、（R)-P-氨基苯丙醇、（R)-a-乙基苯甲酰胺、 (S) - 0 -氨基苯丙醇和（R) -a-甲基-1-萘甲胺。
[0007] 以找到匹伐他汀的新的多晶型为目标，W0 2012/106584公开了匹伐他汀的多种胺 盐，例如二乙醇胺、二异丙基胺、葡甲胺、苯乙基胺、哌嗪、哌啶和正-丙基胺盐。
[0008] 受以可承受价格获得有用药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂的压力的驱动，工业中 持续需要方法和产品的合理化和优化。与目前应用的匹伐他汀的药物产品形式（即，药学 上可接受的匹伐他汀钙盐）相关的问题是：其在水性环境中的溶解度低。一般而言，该问题 导致在治疗施用中需要提供相对高剂量的活性药物成分，此外，活性成分转移至身体的靶 向流体通常缓慢，从而使活性成分易受不想要的降解过程的影响。因此，需要改进的药学上 可接受盐，其具有改进的溶解度、具有高纯度且可使用简单和低成本的技术制备。然而，现 有技术文件均未提到使用胺盐作为药学上可接受盐而仅仅展示了用于不同目的的一些胺 盐。从这个角度看，本发明的一个目的是使用简单且无降解的技术提供替代性的药学上可 接受的匹伐他汀胺盐；这些替代性的药学上可接受胺盐可作为HMG-CoA还原酶抑制剂被施 用。
[0009] 发明详沐
[0010] 在第一方面，本发明提供药学上可接受的匹伐他汀胺盐及其溶剂化物（它包括匹 伐他汀、药学上可接受的胺和溶剂）。已发现：匹伐他汀容易与选自氨基多元醇和四烷基铵 盐的所述胺形成盐，且一旦形成便结晶。已发现：可由包含大量杂质和不期望的匹伐他汀类 似物的溶液获得高纯度的匹伐他汀胺盐的晶体。出乎意料地，已发现：这些盐在水性环境中 展示出增加的溶解速度，而溶解度显著高于已知匹伐他汀钙盐的溶解度。
[0011] 适用于本文所提供胺盐或其溶剂化物中的药学上可接受胺是四烷基铵盐（优选 肉毒碱和其酯、胆碱、四乙基铵、四甲基铵）和氨基多元醇（优选三（羟甲基）氨基甲烷）。 因为三（羟甲基）氨基甲烷（也被称为Tris或氨丁三醇（tromethamine))的低毒性、稳定 性和缓冲能力，所以其是分子生物学和细胞培养中最常用的缓冲液之一。三（羟甲基）氨 基甲烷在药典中被描述且在药物中被用作反离子。
[0012] 另一优选的胺是胆碱。胆碱（N，N，N_三甲基乙醇铵阳离子）是水溶性必需营养物。 胆碱是神经递质乙酰胆碱的前体分子，乙酰胆碱参与许多功能包括记忆和肌肉控制。为了 维持身体健康，必须通过饮食摄入胆碱。胆碱用于合成身体的细胞膜中的结构组分。
[0013] 在另一实施方式中，溶剂化物中的溶剂是醇，其例子是1-丁醇、2-丁醇、叔-丁醇、 乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇和1-丙醇。
[0014] 已发现，本发明的匹伐他汀胺盐具有出乎意料的特征：其在医药应用中提供意想 不到的机会。与已知的匹伐他汀钙盐相比，本发明的匹伐他汀胺盐在水性环境中展示出增 加的溶解速度，而本发明的匹伐他汀胺盐（在水性环境中的）溶解度显著高于匹伐他汀钙 盐的。优选地，在相同pH值下，本发明的匹伐他汀胺盐的溶解度高达匹伐他汀钙盐的溶解 度的20倍、更优选地30倍、最优选地40-250倍。较高溶解度的优点是：可使用较低剂量的 所讨论的化合物来实现相似的医疗效果。显然，就潜在的副作用、成本和治疗流程而言，这 是有利的。
[0015] 在另一实施方式中，胺盐或其溶剂化物中匹伐他汀相对于胺的摩尔比为从约0.5 至约10、从0.5至约5、从约0.5至约3、从约0.5至约2、或从约0.8至约1.2、或约1。在某 些实施方式中，本文所提供的胺盐的溶剂化物中匹伐他汀相对于溶剂的摩尔比为从约〇. 1 至约2、从约0. 2至约1、或从约0. 3至约0. 5、或约0. 1、或约0. 2、或约0. 3、或约0. 4、或约 0. 5、或约0. 6、或约0. 7、或约0. 8、或约0. 9、或约1。
[0016] 在第二方面，本发明提供制备匹伐他汀胺盐及其溶剂化物的方法。所述方法包括： 在第一温度下使匹伐他汀与胺在溶剂中反应，随后在第二温度下使胺盐沉淀。优选地，所述 第二温度比所述第一温度低至少5°C，更优选地比所述第一温度低5°C_100°C，更优选地比 所述第一温度低l〇°C-50°C?
[0017] 适用于第二方面的方法中的药学上可接受胺是多样的且不限于本发明的第一方 面中所述的那些。因此，适合本发明方法的胺是氨、氨基酸（优选组氨酸、赖氨酸、鸟氨 酸）、四烷基铵盐（优选肉毒碱和其酯、胆碱、四乙基铵、四甲基铵）、氨基多元醇（优选 氨丁三醇）、嘌呤、鸟嘌呤、维生素（优选维生素Bl、B3、B6和B11)、氨基糖（优选六碳氨 糖（daunosamine)、半乳糖胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺）和乙胺衍生物（优选苄星青霉 素（benzathine)、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、1_(2_羟乙基）_吡咯烷、哌嗪、三乙醇胺、 三乙胺）。对另外的胺的综述，参见Stah和Wermuth的"HandbookofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse"，Wiley-VCH, 2002。一个优选的胺是赖氨酸，其是 天然存在的氨基酸。L-赖氨酸是身体内所有蛋白质的必需结构单元。L-赖氨酸例如在钙 吸收中起着重要作用。
[0018] 在一个实施方式中，药学上可接受的胺是二胺。药学上可接受的二胺具有第一和 第二氨基，其各自独立地为伯氨基、仲氨基、或叔氨基或季铵基。适用于二胺盐中的二胺包 括苄星青霉素、乙二胺和哌嗪。对于1摩尔当量的二胺，匹伐他汀的二胺盐包含从约1至约 3、从约1. 5至约2. 5、从约1. 75至约2. 25、或约2摩尔当量的匹伐他汀。
[0019] 显然，另一些优选的胺是第一方面中所述的那些，例如四烷基铵盐（优选胆碱）和 多元醇（优选氨丁三醇）。
[0020] 用于制备匹伐他汀的胺盐的合适溶剂包括醇（例如1- 丁醇、2- 丁醇、叔-丁醇、 乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、异丙醇、甲醇、2-甲氧基乙醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇和 1-丙醇）、酰胺（例如，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和甲酰胺）、碳酸酯（例如， 碳酸乙二酯和碳酸丙二酯）、硫化碳、羧