一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合 物。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA还 原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治 疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999年11月在日本注册，并于2003年7月 17日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中 显示的强大的降脂效力而被誉为"超级他汀"。面对高血脂症发病率的日益提高，我们需要 寻找更加高效的药物。
[0003] 本发明提供一种匹伐他汀钙新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他 汀钙，通过试验研宄发现该化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐 他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一目的就在于提供一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，该化 合物较现有技术，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研宄发现该化合物 制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性 的功效，从而显著提高了其降脂效果。
[0005] 本发明的第二目的在于提供一种上述匹伐他汀钙晶体化合物的制备方法，该方法 工艺简单，收率高，所得产品纯度高达99. 9%。
[0006] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述的化合物具有如图1 所示的X射线粉末衍射图谱。
[0007] -种上述化合物的制备方法，包括以下步骤： (1) 将匹伐他汀钙粗品溶解到甲醇和四氯化碳的混合溶液中； (2) 加入活性炭脱色，过滤，获得匹伐他汀钙溶液； (3) 将匹伐他汀钙溶液升温到35-40°C，搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴 加-15°C_5°C的氯化钠饱和溶液，0. 5h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-15°C_5°C，搅拌0. 5-2h，静置3-5h析出晶体，过滤； (5) 用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。
[0008] 本发明的制备方法中，步骤（1)中所述甲醇和四氯化碳的混合溶液的体积为匹伐 他汀钙重量的15-20倍，甲醇和四氯化碳的体积比为4:3. 5。
[0009] 本发明的制备方法中，步骤（1)中所述混合溶液的温度为15-30°c。
[0010] 本发明的制备方法中，步骤（2)中所述活性炭的重量为匹伐他汀钙重量的 0? 2-0. 5 倍。
[0011] 本发明的制备方法中，步骤（3)中所述氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀钙重量 的5-8倍。
[0012] 本发明的制备方法中，步骤（3)中所述搅拌速率为25-30rmp，步骤（4)中所述搅拌 速率为10-15rmp。
[0013] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0014] 本发明人经过大量的试验得到了一种不同于现有技术的匹伐他汀钙新晶型结构， 并通过试验，表明该新晶型化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐 他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【附图说明】
[0015]图1为本发明实施例1制得的匹伐他汀钙晶体化合物的X-射线粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0016] 以下为本发明的【具体实施方式】，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是 限制本发明。
[0017] 实施例1:匹伐他汀钙晶体化合物的制备 (1) 将匹伐他汀钙粗品溶解到15°c体积为匹伐他汀钙重量的15倍的甲醇和四氯化碳 的混合溶液中，所述甲醇和四氯化碳的体积比为4:3. 5; (2) 加入重量为匹伐他汀钙重量的0. 2倍的活性炭脱色，过滤，获得匹伐他汀钙溶液； (3) 将匹伐他汀钙溶液升温到35°C，搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴加-15°C的 氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀妈重量的5倍，0. 5h内匀速滴加完毕， 所述搅拌速率为25rmp; (4) 滴加完成后降温至-15°C，在lOrmp的搅拌速率下继续搅拌0. 5h，静置3h析出晶 体，过滤； (5) 用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。
[0018] 所得的匹伐他汀钙晶体化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到如图1 所示的X射线粉末衍射图谱。
[0019] 实施例2:匹伐他汀钙晶体化合物的制备 (1) 将匹伐他汀钙粗品溶解到22. 5°C体积为匹伐他汀钙重量的17. 5倍的甲醇和四氯 化碳的混合溶液中，所述甲醇和四氯化碳的体积比为4:3. 5; (2) 加入重量为匹伐他汀钙重量的0. 35倍的活性炭脱色，过滤，获得匹伐他汀钙溶液； (3) 将匹伐他汀钙溶液升温到37. 5°C，搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴加_5°C的 氯化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀妈重量的6. 5倍，0. 5h内匀速滴加完 毕，所述搅拌速率为27. 5rmp; (4) 滴加完成后降温至-5°C，在12. 5rmp的搅拌速率下继续搅拌1.25h，静置4h析出 晶体，过滤； (5) 用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。
[0020] 所得的匹伐他汀钙晶体化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到的X射 线粉末衍射图谱与实施例1相似。
[0021] 实施例3:匹伐他汀钙晶体化合物的制备 (1) 将匹伐他汀钙粗品溶解到30°C体积为匹伐他汀钙重量的20倍的甲醇和四氯化碳 的混合溶液中，所述甲醇和四氯化碳的体积比为4:3. 5 ; (2) 加入重量为匹伐他汀钙重量的0. 5倍的活性炭脱色，过滤，获得匹伐他汀钙溶液； (3) 将匹伐他汀钙溶液升温到40°C，搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴加5°C的氯 化钠饱和溶液，氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀妈重量的8倍，0. 5h内匀速滴加完毕，所 述搅拌速率为30rmp; (4) 滴加完成后降温至5°C，在15rmp的搅拌速率下继续搅拌2h，静置5h析出晶体，过 滤； (5) 用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。
[0022] 所得的匹伐他汀钙晶体化合物使用粉末X射线粉末衍射测定法测定，得到的X射 线粉末衍射图谱与实施例1相似。
[0023] 试验例1: 取实施例1-3制备的匹伐他汀钙各2mg，分别制得匹伐他汀钙片，分别检测溶出度(见 表1)、有关物质（见表1)、体外抑制HMG-CoA还原酶活性(见表2)。
[0024] 1、动物品系、体重和性别 Sprague-Dawley大鼠，180_220g，雄性 2、大鼠尚脂血症核;型制备 大鼠尚脂血症t旲型米用尚脂伺料致尚脂血症法。尚脂伺料配方如下：基础伺料 86. 3%、胆固醇3%、猪油10%、甲基硫氧嘧啶0.2%、猪胆盐0.5%，保证1成分混合均匀， 连续2周。给药期间隔天给予高脂饲料。
[0025] 3、体外抑制HMG-CoA还原酶活性试验 以上市片力清之为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG-CoA和无抑 制剂为空白对照。 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型 烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH)生成3-甲基-3, 5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫 外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化 可算出抑制剂对酶的抑制能力。用该方法测定本发明组合物对HMG-CoA还原酶的抑制活 性。 测量三个实施例制备的匹伐他汀钙片对HMG-CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线， 求出半数抑制浓度（IC50)，已测出的阳性对照药、本发明实施例的IC50结果见表2。 表1有关物质及溶出度试验结果
【主权项】
1. 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述的化合物具有如图 1所示的X射线粉末衍射图谱。
2. 如权利要求1所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述化 合物的制备方法包括以下步骤： (1) 将匹伐他汀钙粗品溶解到甲醇和四氯化碳的混合溶液中； (2) 加入活性炭脱色，过滤，获得匹伐他汀钙溶液； (3) 将匹伐他汀钙溶液升温到35-40°C，搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴 加-15°C_5°C的氯化钠饱和溶液，0. 5h内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温至-15°C_5°C，搅拌0. 5-2h，静置3-5h析出晶体，过滤； (5) 用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。
3. 如权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述步 骤（1)中甲醇和四氯化碳的混合溶液的体积为匹伐他汀钙重量的15-20倍，甲醇和四氯化 碳的体积比为4:3. 5。
4. 如权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述步 骤（1)中混合溶液的温度为15-30°C。
5. 如权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述步 骤（2)中活性炭的重量为匹伐他汀钙重量的0. 2-0. 5倍。
6. 如权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述步 骤（3)中氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀1?重量的5-8倍。
7. 如权利要求2所述的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述步 骤（3)中搅拌速率为25-30rmp，步骤（4)中搅拌速率为10-15rmp。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，属于医药技术领域。所述的匹伐他汀钙化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的匹伐他汀钙为新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。
【IPC分类】A61P3-06, C07D215-14
【公开号】CN104844506
【申请号】CN201510247846
【发明人】卢艳
【申请人】苗怡文
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月15日