一种匹莫范色林的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种帕金森氏症治疗药物匹莫范色林（Pimavanserin)的制备方法。 属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 匹莫范色林（通用名：Pimavanserin，商品名：Nuplazid)主要用于治疗帕金森氏 病，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作 用。
[0003] 专利W02006036874、US2007260064、US2008280886 报道了其合成方法：
[0004
【主权项】
1. 一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，包括以下两个步骤： 步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I(化合物I与有机溶剂I的质量体积比W/V= 1~0. 03)，加入氯甲酸酯和碱性介质I，-10~100°C反应，反应结束后处理方式有两种： 后处理方式一：抽滤，有机溶剂I以饱和食盐水或10%氢氧化钠水溶液洗绦（V/V= 0. 5~1)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，重结晶，得式II化合物； 后处理方式二：加入水（有机溶剂I与水的体积比V/V为：0. 1~0. 2)，25~60°C搅拌 1至12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式II化合物。 步骤二：将式II化合物溶于有机溶剂II(化合物II与有机溶剂II的质量体积比W/V=1~0.05)，加入式III化合物和碱性介质II，-10~110°C反应，反应结束后处理方式有 两种： 后处理方式一：抽滤，有机溶剂II以饱和食盐水或10%氢氧化钠水溶液洗绦（V/V= 1~0. 5)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，重结晶，得式II化合物； 后处理方式二：加入10%氢氧化钠水溶液（有机溶剂I与10%氢氧化钠水溶液的体积 比V/V为：0. 1~0. 2)，25~60°C搅拌6~12小时，抽滤，固体水洗，干燥，重结晶后得到式 II化合物。
其中，式I化合物、氯甲酸酯和碱性介质I的物质的量之比为1 :1~4 :1~4 ;式II化 合物、式III化合物和碱性介质II的物质的量之比为1 :1~2 :1~4。
2. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氯 甲酸酯的R基团为甲基、乙基、三氯乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 正戊基、十二烷基、环己基、苯基、苄基、对硝基苯基、对硝基苄基。
3. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中氯 甲酸酯的R基团为苯基、对硝基苯基。
4. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的 有机溶剂I为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲 基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜 中的任一种或其任意组合。
5. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的 有机溶剂I为甲苯、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
6. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的 碱性介质I为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1，8-二氮杂 二环十一碳-7-烯、三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合。
7. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤一中的 碱性介质I为氧化钙、三乙胺或碳酸钠。
8. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的 有机溶剂II为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任一种或其任意组合。
9. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的 有机溶剂II为甲苯、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
10. 根据权利要求1所述的一种匹莫范色林的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的 碱性介质II为氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、1，8-二氮 杂二环十一碳-7-稀、二乙胺或N，N-二异丙基乙基胺中的任一种或其任意组合^
【专利摘要】本发明公开了一种简单、安全制备匹莫范色林的方法，包括以下两个步骤：步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I，加入碱性介质I与相应的氯甲酸酯，-10～100℃搅拌1～12小时，经后处理得到式II化合物；步骤二：将式III化合物溶于有机溶剂II，加入碱性介质II与式II化合物，-10～110℃搅拌1～24小时，经后处理得到匹莫范色林8；本发明的制备方法无需进行无水处理，避免了剧毒的光气，反应条件温和，无需特殊设备，各中间体均为稳定的固体，易于进行质量控制及杂质分析，且不溶于水，反应完成后，加水即可析出产物，抽滤、水洗即可得到产物，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D211-58
【公开号】CN104844502
【申请号】CN201510306708
【发明人】焦培福, 耿巧红, 李辰灿, 逄书明
【申请人】济南涛瑞医药科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月5日