一锅法制备尼达尼布的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及尼达尼布的合成方法。
【背景技术】
[0002] IPF是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最 为常见的特发性间质性肺炎。目前尚无预防方法或除肺移植外国际公认的有确切疗效的治 疗方法。2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会（ATS)年会上公布，并在《新英格 兰医学杂志》上发表已有的两项全球性III期临床试验针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安 全性评估。尼达尼布正在接受FDA和欧洲药品管理局（EMA)的注册审核。尼达尼布是延缓 IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。
[0003] CN200880119069. 9文献介绍了一种尼达尼布的合成方法，其合成路线如下：
【主权项】
1. 一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸 甲酯及N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺为起始原料，在无机碱 的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯与苯甲酸甲酯发生a-氢的取代反应，再与N-(4-氨基苯 基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺进行对接。
2. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：向N，N-二甲 基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应液中加 入N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺，室温搅拌，把反应液倾倒入 水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到。
3. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法的用途，其特征在于：向N， N-二甲基甲酰胺中加入2-氧吲哚-6-羧酸甲醋、苯甲酸甲酯以及碳酸钾，室温搅拌，向反应 液中加入N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺，室温搅拌，把反应液 倾倒入水中，搅拌，过滤，重结晶，干燥得到的晶体化合物悬浮在乙醇中，加热，加入乙磺酸 水溶液，所得的溶液冷却，再加入叔丁基乙醚，数分钟后结晶析出，为达到完全的沉淀，混合 物在室温下再搅拌，冷却，抽吸过滤，以叔丁基乙醚洗涤，真空下干燥，得到乙磺酸盐。
4. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：将结晶本身 或乙磺酸盐或剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。
5. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于： 一种尼达尼布的冻干粉 尼达尼布25-100毫克 乳糖 25-100毫克 注射用水加至25-100毫升 制备： 活性物质及乳糖溶于水中。充满后予以冻干。
6. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于： 一种尼达尼布的片剂：
混合，造粒，压片。
7. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于： 一种尼达尼布的胶囊 组成：
混合，粉末混合物填入3号硬质明胶胶囊中。
8. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：尼达尼布制 备酪氨酸激酶抑制剂。
9. 根据权利要求1所述的一锅法制备尼达尼布的合成方法，其特征在于：尼达尼布制 备防治神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、额顶痴呆、皮质基底变性和皮克病、中 风、颅和脊柱损伤和外周神经病、肥胖病、原发性高血压、动脉粥样硬化心血管病、多囊卵巢 综合征、免疫机能缺陷、癌、特发性间质性肺炎的药物。
【专利摘要】本发明以2-氧吲哚-6-羧酸甲酯、苯甲酸甲酯及N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺为起始原料，在无机碱的作用下2-氧吲哚-6-羧酸甲酯与苯甲酸甲酯发生α-氢的取代反应，再与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺进行对接，一锅法制备得到尼达尼布，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】A61P11-00, A61P37-02, A61P25-28, C07D209-34, A61K31-496, A61P35-00, A61P15-00, A61P3-04, A61P25-22, A61P9-12, A61P9-10, A61P25-16
【公开号】CN104844499
【申请号】CN201510300818
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年6月5日