三氟甲基色烯衍生物及其合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种三氟甲基色烯衍生物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 多官能团取代的色烯(苯并吡喃)衍生物是一类非常重要的化合物，由于其广泛的 生物和药理活性，比如如解痉挛药、利尿剂、抗凝血剂、抗肿瘤以及抗过敏等，使其受到人们 广泛的重视。色烯衍生物还是一系列组成天然产物的基本结构单元，因此设计简单有效的 方法合成色烯衍生物具有一定的科学意义。
[0003] 然而，如何经济有效地合成环依然是合成热点。从目前很多已经发表的研究成果 来看，虽然有很多不同的结构新颖的多官能团色烯被合成，但是许多合成方法表现出了较 低的区域选择性和非对映选择性，并且对于含氟色烯的研究仍处于起步阶段，合成方法较 少。本方法，将三氟甲基引入色烯衍生物中，用了新型的方法合成了一系列结构新颖、区域 选择性和非对映选择性高的化合物。
[0004] 本方法采用三组分分步一锅法合成，相对原有报道的方法更加原子经济性，具有 环境友好、操作简便、条件温和的优势。除此之外，得到的产物产率良好，区域选择性和非对 映选择性尚。
[0005] 目前报道的制备色烯衍生物合成方法列举如下： (1) 1，3-环己二酮与1^^1丨8-!1;[1111^11加成产物的芳香醛在反应生成6!1-色稀 ：
%： (2) 1，3_环己二酮与α，β_不饱和酯在高效的非对称催化剂的作用下合成6H-色烯：
(3)α_乙酸基酯与烯烃反应生成多取代的色烯：
总结目前为止的合成方法，我们不难看出，在以往的合成方法中，往往需要强碱或金属 作为催化剂;或者原料难以获得，必须先合成原料，在进行下一步反应，使得反应步骤变得 繁琐，操作复杂化，无论加入催化剂还是分步反应都具有它们的不足之处。
[0006]
【发明内容】
： 本发明的目的之一在于提供一种含三氟甲基色烯衍生物。
[0007] 本发明的目的之二在于提供一种该类化合物的合成方法。
[0008] 为达到上述目的，本发明反应方程式为：
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案： 三氟甲基色烯衍生物，其特征在于该衍生物的结构式为：
其中R为:-Η、甲基、甲氧基、硝基、氯、羟基、氰基、-COOCH3、-N(CH3) 2; 或者为： 其中 R，为-H、-CH3、N02
、Cl、C00CH3 〇
[0009] 一种合成上述的含三氟甲基色烯衍生物的方法，其特征在于，该方法具有如下步 骤： a.以乙醇作为溶剂，将双甲酮与苯甲醛衍生物以及哌啶按1:1:0.2~0.3的摩尔比混 合，室温条件下搅拌反应至反应完全;继续向反应体系中加入三氟甲基丙炔酸甲酯，在70~ 90°C后搅拌反应至反应完全;反应结束后，用旋转蒸发仪旋去溶剂，再分离提纯得到固体即 为三氟甲基2H-色烯衍生物;所述的三氟甲基丙炔酸甲酯与双甲酮的摩尔比为：1~1.3:1 ; 所述的双甲酮的结构式，
；所述的苯甲醛衍生物的结构式
a.以无水甲苯作为溶剂，将步骤a所得三氟甲基2H-色烯衍生物和对甲基苯磺酸按1:3 ~5的摩尔比混合，在100~120°C温度下搅拌反应至反应完全;反应结束后，经分离提纯得到 固体即为三氟甲基4H-色烯。
[0010] 在目前所合成多取代色烯衍生物的方法中有许多反应表现出较差的非对映选择 性，因此，我们在此提出一种具有原子经济性、环境友好、操作简便、原料易得、非对映选择 性高的合成方法，合成一系列三氟甲基色烯衍生物。本发明方法以易得的双甲酮、苯甲醛衍 生物及合成手法成熟的三氟甲基丙炔酸甲酯作为原料，三组分分步一锅法合成含三氟甲基 多取代2H-色烯衍生物，利用对甲基苯磺酸进行简单的脱水反应，得到含三氟甲基多取代 4H-色烯衍生物，操作大大简化，原子经济性高，绿色环保。反应采用无水乙醇作溶剂，对环 境污染小。区域选择性和非对映选择性高，产率良好。因此本方法是合成含三氟甲基多取代 色烯衍生物的有效新方法。
【具体实施方式】
[0011] 实施例一： 在圆底烧瓶中加入双甲酮（140 mg, 1 mmol)，苯甲醛（106 mg, 1 mmol)，哌啶（19.4~ 25.6 mg，0.2~0.3 mmol)，乙醇（5 mL)为溶剂，室温下反应1~3小时，后加入三氟甲基丙炔 酸甲酯（152~198 mg，1~1.3 mmol)，升温至70~90°C反应14~18小时后，冷却至室温，溶剂旋 干，柱层析分离得纯净产物。白色固体。产率76%。在圆底烧瓶中加入产物（199 mg，0.5 mmol)，对甲基苯磺酸(258~430 mg, 1.5~2.5 mmol)，无水甲苯(5 mL)为溶剂，升温至100~ 120°C反应45~50小时后，冷却至室温，溶剂旋干，柱层析分离得纯净产物即为脱水产物。白 色固体。产率65%。
[0012] 结构式：
中文命名：（2S*，3S*，4R*)-2-羟基-7,7-二甲基-5-羰基-4-苯基-2-(三氟甲基)-3,4， 5,6,7,8-六氢-2!1-色烯-3-羧酸甲酯 英文命名：（23*，33*，41?*)-]\^1:11712-117(11'〇叉7-7,7-(1;[11161:1171-5-0叉0-4-卩1161171-2-(trifluoromethy1)-3,4,5,6,7,8-hexahydr0-2H-chromene-3-carboxylate 分子量:398.14 外观：白色固体 熔点：188.4-189.3 °C 核磁共振氢谱(500MHz, CDCh,内标：TMS)j: 1.11 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.43-2.52 (m, 2H), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.48 (br s, 1H), 7.07-7.08 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H) ppm； 核磁共振碳谱（125MHz, CDCI3，内标：TMS):S: 27.5, 29.3, 31.7, 39.3, 41.8， 49.4, 50.8, 53.0, 93.7 (q, 2Jc-f = 33.5 Hz), 113.1, 121.7 (q, ^c-f = 284.8 Hz), 126.8, 127.2, 128.8, 140.4, 164.9, 173.3, 195.5 ppm; 核磁共振氟谱（470MHz, CDC13,内标：C6F6):-84.3 (s, CF3) ppm0
[0013] 结构式： 中文命名：7,7-二甲基-5-羰盎-4-本_-2-〈二狠中_;-5,6,7,8-四氢-纽-色烯-3-羧 酸甲酯 英文命名：Methyl 7，7-dimethyl_5-〇x〇-4-pheny 1_2_(trifluoromethy 1 )_5，6，7，8-tetrahydr〇-4H-chromene-3-carboxylate 分子量:380.12 外观：白色固体 熔点：89.7-91.4 °C 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13,内标：TMS)j: 1.01 (s，3H)，1.12 (s，3H)， 2.18-2.28 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.74 (s, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H) ppm； 核磁共振碳谱（125MHz, CDCI3，内标：TMS):S: 27.0, 29.0, 32.3, 37.3, 39.7， 50.3， 53.2， 112.1， 118.1， 119.2 (q， ijc-F = 272.1 Hz), 128.0， 128.3， 129.1， 138.0 (q, 2Jc-f = 37.3 Hz), 141.7, 163.3, 164.6, 196.0 ppm; 核磁共振氟谱（470MHz, CDC13,内标：C6F6):-67.3 (s, CF3) ppm〇
[0014] 实施例二： 在圆底烧瓶中加入双甲酮（140 mg, 1 mmol)，4_甲基苯甲醛（120 mg, 1 mmol)，哌啶 (19.4~25.6 mg，0.2~0.3 mmol)，乙醇（5 mL)为溶剂，室温下反应1~3小时，后加入三氟甲 基丙炔酸甲酯（152~198 mg，1~1.3 mmol)，升温至70~90°C反应14~18小时后，冷却至室温， 溶剂旋干，柱层析分离得纯净产物。白色固体。产率61%。在圆底烧瓶中加入产物（206 mg， 0.5 mmol)，对甲基苯磺酸（258~430 mg, 1.5~2.5 mmol)，无水甲苯(5 mL)为溶剂，升温至 100~120°C反应45~50小时后，冷却至室温，溶剂旋干，柱层析分离得纯净产物即为脱水产 物。白色固体。产率67%。
[0015] 结构式：
一'獨. 中文命名：（2S*，3S*，4R*)-2-羟基-7，7-二甲基 _5-幾基-4-(对甲基苯基)-2 -(二氣甲 基)-3，4，5，6，7，8-六氢-2H-色烯-3-羧酸甲酯 英文命名：（2S*，3S*，4R*)-Methyl 2-hydroxy_7，7-dimethyl_5-〇x〇-4-(p-toly 1)_2_ (trifluoromethy1)-3,4,5,6,7,8-hexahydr〇-2H-chromene-3-carboxylate 分子量:412.15 外观：白色固体 熔点：199.4-200.1 °C 核磁共振氢谱(500MHz, CDC13,内标：TMS)j: 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 2H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm； 核磁共振碳谱（125MHz, CDC13,内标：TMS):S: 21.0, 27.4, 29.1, 31.9, 37.6， 41.5, 50.8, 51.8, 52.4, 94.8 (q, 2Jc-f = 32.5 Hz), 113.8, 122.3 (q, ^c-f = 285.7 Hz), 127.6, 129.3, 135.8, 138.8, 164.7, 168.9, 195.3 ppm; 核磁共振氟谱（470MHz, CDC13,内标：C6F6):-84.3 (s, CF3) ppm〇
[0016] 结构式：
中文命名：7，7-二甲基-5-羰基-4-(对甲基苯基)-2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-4H-色 烯-3-羧酸甲酯 英文命名：Methyl 7，7-dimethyl-5-〇x〇-4-(p-tolyl)-2-(trifluo;romethyl)_5，6，7， 8-tetrahydr〇-4H-chromene-3-carboxylate 分子量:394.14 外观：白色固体 熔点：101.4-102.7 °C 核磁共振氢谱（500MHz，CDC13,内标：TMS)j: 1.02 (s，3H)，1.12 (s，3H)， 2.17-2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.69 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 4H) ppm； 核磁共振碳谱（125MHz, CDC13，内标：TMS):S: 21.1，27.4，29.1，32.2，37.0， 40.4, 50.7, 52.6, 113.0, 117.4, 118.9 (q, ^c-f = 272.3 Hz), 128.0, 129.4, 137.2, 138.