专利名称：一种金雀异黄素盐、其晶体及其制备方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种金雀异黄素盐、其晶体，以及该盐或其晶体的制备方法。
背景技术：
金雀异黄素，又称染料木素，是来源于豆类植物和齿状植物的异黄酮类化合物，其化学名为4，5，7_三羟基异黄酮。金雀异黄素是大豆异黄酮的主要活性成分，为一种天然的植物雌激素。金雀异黄素具有抗氧化、防止早期动脉粥样硬化及慢性血管疾病等；小剂量金雀异黄素可以代替雌激素来预防和治疗绝经期综合征如骨质疏松，潮热现象等；另外，体内、外实验及流行病学均显示，金雀异黄素可以抑制酪氨酸蛋白激酶(PTK)的活性，可以抑制拓扑异购酶II的活性，具有诱发细胞程序性死亡、提高抗癌药效、抑制血管生成等作用， 是一种很有潜力的癌症化学预防剂；实验证明对乳腺癌、前列腺癌、结肠癌均有抑制作用。 美国国家癌症研究中心于1996年已将金雀异黄素列人肿瘤化学预防药物临床发展计划之中。理化性质方面，金雀异黄素为异黄酮类化合物，淡黄色树枝状针晶粉末，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度-高渗透性药物，即BCS-II类药物。金雀异黄素的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL。而溶解度差则可能导致其体内生物利用度个体差异大，易受饮食影响等。提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。在中国专利的检索中，其衍生物和前体药物有染料木素磺酸酯衍生物O00810046631. 1)，染料木素_3'-磺酸钠000410(^6270. 6)，染料木素衍生物 (200410041157. 5)，染料木素的衍生物Q00610161369. 6)等。另外文献报道的还有染料木素乙酰阿魏酸酯的合成，染料木素的磷酰化结构改造。这些衍生物和前体药物缺乏必要的药理学数据和临床疗效的支持。制剂学方面的研究文献则有固体分散体，自微乳，胶束或环糊精增溶等。在不改变结构的基础上，可替代的提高溶解度的方法还有盐型筛选。所谓的盐型筛选，是指将药物和不同的客体分子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44%，以盐的形式存在的药物占56%。盐型不仅可以提高药物的溶解度或溶出度，还可改善药物其他不理想的物理化学或生物药剂学性质，如降低吸湿性、提高物理化学稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、实现缓控释、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。然而，国内应用盐型筛选提高金雀异黄素的溶解度的专利未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了金雀异黄素水溶性差，生物利用度低的缺陷，从而提供了一种金雀异黄素钠盐、其晶体以及它们的制备方法。本发明的金雀异黄素钠盐及其晶体相对于金雀异黄素的溶解度不但有明显的提高，溶出速率好，而且物理化学稳定性高，结晶工艺可操作性强，具有较高的生物利用度和临床应用前景。本发明金雀异黄素钠盐或其晶体的制备方法操作简便，结晶工艺可操作性强，适用于产业化生产。本发明的目的之一是提供了一种如式I所示的金雀异黄素钠盐。
权利要求
1. 一种如式I所示的金雀异黄素钠盐式ι
2.一种如权利要求1所述的金雀异黄素钠盐晶体，在X-射线粉末衍射图中，辐射源为 Cu Ka 1，该晶体在衍射角度 2 θ = 6. 686，15. 876，18. 390，19. 997，21. 043,26. 959 和 33. 611 度处有主峰；在 2 θ =9. 301，14. 813，19. 537，22. 594，23. 507，24. 439，26. 110， 29. 262,29. 872,30. 281，37. 037和38. 300度处有次要峰；其中2 θ值误差范围为士0. 3。
3.如权利要求1所述的金雀异黄素钠盐的制备方法，其特征在于其包括下述步骤在反应溶剂中，在搅拌条件下，将金雀异黄素与氢氧化钠进行中和反应，即可。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述金雀异黄素与所述氢氧化钠的投料摩尔比为1 1. 0 1 1. 2。
5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为强极性溶剂和/或中等极性溶剂；所述的强极性溶剂较佳地选自甲醇、乙醇、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的中等极性溶剂较佳地选自异丙醇、1，4_ 二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种；所述反应溶剂与所述金雀异黄素的体积质量比为10 100ml/g，较佳的为10 50ml/g。
6.如权利要求3 5中任一项所述的制备方法，其特征在于所述搅拌的速率为100 IOOOrpm ；所述中和反应的时间为15分钟 M小时，较佳的为15分钟 2小时；所述中和反应的温度为室温 180°C，较佳的为60 170°C。
7.如权利要求2所述的金雀异黄素钠盐晶体的制备方法，其特征在于其包括下述步骤将结晶溶液结晶即可；其中，所述结晶溶液指含有如权利要求1所述金雀异黄素钠盐的溶液，较佳的为如权利要求3 6中任一项所述中和反应的反应溶液。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的结晶采用溶剂挥发法、反溶剂法、冷却法、反溶剂-冷却法、反溶剂-晶种法、冷却-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法进行。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于在所述的反溶剂法、反溶剂-冷却法、反溶剂-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法中，所述反溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、环己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一种或多种；所述反溶剂的用量为所述结晶溶液体积的1 20信，较佳的为3 5倍；在所述的冷却法、反溶剂-冷却法、冷却-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法中，所述冷却的速率为2 10°C /h ；所述冷却的程度为将所述结晶溶液从所述中和反应的温度冷却到室温至零度之间；在所述的反溶剂-晶种法、冷却-晶种法或反溶剂-冷却-晶种法中，所述晶种为粒径 10 500 μ m,较佳的为20 400 μ m的如权利要求2所述的金雀异黄素钠盐晶体；所述晶种的投入温度为30 120°C，较佳的为35 100°C ；所述晶种的用量为0. 1 1%，较佳的为0. 3 0. 7%，所述百分比是晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于所述冷却法的具体操作为将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以2 5°C / h的速率冷却至室温；所述反溶剂-冷却法的具体操作为将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以 6 9°C /h的速率冷却至40 60°C，在该温度下加入反溶剂，再以3 5°C /h的速度冷却至 4°C ；所述冷却-晶种法的具体操作为将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以 5 10°C /h的速率冷却到50 120°C，投入粒径为10 300μπι的晶种0. 1 1%，再以 5 10°C /h的速率冷却到0 4°C ；所述反溶剂-冷却-晶种法的具体操作为将所述中和反应的反应溶液从所述反应的温度以4 10°C /h的速率冷却到30 100°C，投入粒径为30 500 μ m的晶种0. 2 1 %， 加入反溶剂，再以4 10°C /h的速率冷却到0 4°C ；所述百分比是晶种质量占金雀异黄素钠盐晶体理论产量的质量百分比。
全文摘要
本发明提供了一种如式I所示的金雀异黄素钠盐及其晶体。在X-射线粉末衍射图中，辐射源为CuKα1，该晶体在衍射角度2θ＝6.686，15.876，18.390，19.997，21.043，26.959和33.611度处有主峰；在2θ＝9.301，14.813，19.537，22.594，23.507，24.439，26.110，29.262，29.872，30.281，37.037和38.300度处有次要峰；其中2θ值误差范围为±0.3。本发明还提供了所述钠盐或其晶体的制备方法。本发明克服了金雀异黄素水溶性差的缺陷，本发明的金雀异黄素钠盐及其晶体的溶解度相对于金雀异黄素有明显提高，而且吸湿性低，物理化学稳定性高，具有较高的生物利用度和临床应用前景。其制备方法操作简便，结晶工艺可操作性强，适用于产业化生产。
文档编号C07D311/36GK102442989SQ20101050358
公开日2012年5月9日 申请日期2010年10月12日 优先权日2010年10月12日
发明者乔春生, 施斌, 李原强 申请人:上海睿智化学研究有限公司