胺盐及其晶体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及：2-[(2-{(lR，5R)-2-氧代-5-[(lE，4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲 基-辛-1，7-二烯-1-基]环戊基}乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体 混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物（在下文中，有时称作本发 明化合物）：且涉及含有它们的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 针对其中由于不充分的排尿收缩导致膀胱无法排空（膀胱排空不全）的症状，最 近提出了一个新的术语"膀胱活动不足（underactivebladder)"。
[0003] 膀胱活动不足是由膀胱收缩功能障碍，即一种临床病症，其中膀胱排尿肌 (bladderdetrusor)的收缩力下降（排尿肌收缩力低下），或由尿道舒张功能障碍（下尿 路功能障碍）即尿道括约肌不充分舒张的临床病症和膀胱收缩功能障碍的组合所导致的， 将膀胱活动不足根据诱因分为神经源性膀胱活动不足、肌源性膀胱活动不足、药物诱导的 膀胱活动不足、年龄相关的膀胱活动不足和由其他因素诱导的膀胱活动不足（例如，由下 尿路梗阻、感染和压迫等导致的膀胱活动不足）。
[0004] 作为能够治疗膀胱活动不足的化合物，2-[(2-{(1R，5R)-2-氧 代-5-[(1E，4S)-7, 8, 8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1，7-二烯-1-基]环戊基}乙基）硫 基]-1，3-噻唑-4-甲酸是已知的，其具有收缩膀胱排尿肌以及舒张尿道括约肌的效果（参 见专利文献1)。
[0005] 但是，到目前为止，没有文献公开过2-[(2_{(lR, 5R)-2_氧 代-5-[(1E，4S)-7, 8, 8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基） 硫基]-1，3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇的盐、其晶体及多晶型物。
[0006] 引用列表
[0007] 专利文献
[0008] [专利文献l]W〇2〇10/14366l
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的问题
[0010] 2-[(2-{(lR，5R)-2-氧代-5-[(lE，4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲 基-辛-1，7-二烯-1-基]环戊基}乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-甲酸具有强大的收缩膀 胱排尿肌和舒张尿道括约肌的效果，并且其作为膀胱活动不足的治疗剂是非常有用的。但 是，2- [ (2- {(1R，5R) -2-氧代-5- [ (1E，4S) -7, 8, 8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1，7-二 烯-1-基]环戊基}乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-甲酸是无定形油状物质，因此其难以处理， 并且在制备用于生产口服制剂的原料药的过程中，其作为原料药是不稳定的。
[0011] 由于慢性疾病（例如膀胱活动不足）需要长期施用药物，因此当考虑患者的安全 性和便利性时，便需要具有低副作用风险且可口服给药的治疗剂，该治疗剂当然应具有强 有力的疗效。
[0012] 特别地，当制备用于长期给药的口服制剂时，该制剂的原料药应对热、湿度等是稳 定的，且其应是安全的。当原料药可以稳定形式例如晶体形式等而获得时，其在稳定性、长 期储存、可操作性、药物制备的难易等方面是非常有利的。因此，获得化学上稳定且安全的 原料药的晶体是制备药物的关键问题。
[0013] 解决问题的方法
[0014] 本发明的发明人试图结晶 2-[(2-{(lR，5R)-2-氧代-5-[(lE，4S)-7,8,8-S 氟-4-羟基-4-甲基-辛-1，7-二烯-1-基]环戊基}乙基）硫基]-1，3-噻唑-4-甲酸 与25种安全碱形成的已被批准用作药剂的盐，包括与碱金属（钾、钠等）形成的盐、与碱土 金属（钙、镁等）形成的盐以及与药学上可接受的有机胺（例如三乙胺、二乙醇胺、二环己 胺、赖氨酸和精氨酸）形成的盐。但是，所述盐中没有一个可以被结晶。本发明的发明人 在各种结晶条件下，进一步研究了大量的碱（约1〇〇种），结果发现2-[ (2-{(1R，5R)-2-氧 代-5-[(1E，4S)-7, 8, 8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1，7-二烯-1-基]环戊基}乙基）硫 基]-1，3-噻唑-4-甲酸与哌啶-4-基甲醇形成的盐可成为化学上稳定且安全的晶体。因 此完成了本发明。
[0015] 即，本发明涉及：
[0016] 1.式（I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇形成的盐；其 晶体；或其环糊精包合物，式（I)代表的化合物为：
【主权项】
1. 式（I)代表的化合物或其非对映异构体混合物与脈巧-4-基甲醇形成的盐；其晶 体；或其环糊精包合物，所述式（I)代表的化合物为：
代表a-构型、目-构型或它们的任意比例的混合物。
2. 根据权利要求1的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式（I)代表的化合物 为 2- [ (2- {(1R，5R) -2-氧代-5- [ (1E，4S) -7, 8, 8- H 氣-4-轻基-4-甲基-辛-1，7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1,3-喔哇-4-甲酸。
3. 根据权利要求1的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述式（I)代表的化合物 为 2- [ (2- {(1R, 5R) -2-氧代-5- [ (1E, 4S) -7, 8, 8-二氣-4-轻基-4-甲基-羊-1,7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1，3-喔哇-4-甲酸的非对映异构体混合物。
4. 根据权利要求3的盐、其晶体或其环糊精包合物，其中所述2-[ (2-{ (1R，5R)-2-氧 代-5-[(lE，4S)-7, 8, 8- H 氣-4-轻基-4-甲基-辛-1，7-二帰-1-基]环戊 基}己基）硫基]-1，3-喔哇-4-甲酸的非对映异构体为2-[(2-{(lS，5时-2-氧 代-5-[aE，4S)-7,8,8-H氣-4-轻基-4-甲基-辛-l，7-二帰-1-基]环戊基}己基） 硫基]-1,3-喔哇-4-甲酸。 5. 2- [ (2- {(1R，5R) -2-氧代-5- [ (1E，4S) -7, 8, 8- H氣-4-轻基-4-甲基-辛-1，7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1，3-喔哇-4-甲酸脈巧-4-基甲醇盐、其非对映异构体 混合物、其晶体或其环糊精包合物。 6. 2-[ (2- {(1S, 5R) -2-氧代-5-[ (1E, 4S) -7, 8, 8-二氣-4-轻基-4-甲基-羊-1, 7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1,3-喔哇-4-甲酸脈巧-4-基甲醇盐、其晶体或其环糊 精包合物。 7. 2- [ (2- {(1R，5R) -2-氧代-5- [ (1E，4S) -7, 8, 8- H氣-4-轻基-4-甲基-辛-1，7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1，3-喔哇-4-甲酸脈巧-4-基甲醇盐及其非对映异构 体 2- [ (2- {(1S，5R) -2-氧代-5- [ (1E，4S) -7, 8, 8- H 氣-4-轻基-4-甲基-辛-1，7-二 帰-1-基]环戊基}己基）硫基]-1，3-喔哇-4-甲酸脈巧-4-基甲醇盐的混合物、其晶体、 或其环糊精包合物。
8. 式（II)代表的化合物、其晶体或其环糊精包合物，式（II)代表的化合物为：
代表a-构型、目-构型或它们的任意比例的混合物。
9. 根据权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在 X-射线粉末衍射图谱中至少在约9. 05、9. 44、12. 61、13. 96和18. 09处具有2 0峰。
10. 权利要求9的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在X-射线粉末衍射 图谱中至少在约 9. 05、9. 44、12. 61、13. 96、18. 09、18. 91、19. 42、20. 53、21. 77、22. 60、23. 38 和24. 59处具有2 0峰。
11. 权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有与 图1所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
12. 权利要求9-11中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在差 示扫描量热法测定中在约118C出现吸热峰。
13. 权利要求9-11中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有 图2所示的差示扫描量热图。
14. 权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在X-射 线粉末衍射图谱中至少在约8. 91、9. 71、11. 97、13. 23和15. 88处具有2 0峰。
15. 权利要求14的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在X-射线粉末衍 射图谱中至少在约 8. 91、9. 71、11. 97、13. 23、15. 88、18. 63、19. 02、21. 02、22. 91 和 23. 85 处 具有2 0峰。
16. 权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有与 图3所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
17. 权利要求14-16中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在差 示扫描量热法测定中在约113C出现吸热峰。
18. 权利要求14-16中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有 图4所示的差示扫描量热图。
19. 权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在X-射 线粉末衍射图谱中至少在约9. 11、13. 43、16. 16、17. 77和18. 69处具有2 0峰。
20. 权利要求19的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在X-射线粉末衍 射图谱中至少在约 9. 11、13. 43、16. 16、17. 77、18. 69、19. 24、19. 86、21. 19、22. 72 和 24. 20
处具有2 0峰。
21. 权利要求1-8中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有与 图5所示的X-射线粉末衍射图谱实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。
22. 权利要求19-21中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型在差 示扫描量热法测定中在约118C出现吸热峰。
23. 权利要求19-21中任一项的晶体或其环糊精包合物，其具有W下晶型，该晶型具有 图6所示的差示扫描量热图。
24. 药物组合物，其含有W下成分作为活性成分：式（I)代表的化合物或其非对映异 构体混合物与脈巧-4-基甲醇形成的盐；其晶体；或其环糊精包合物，式（I)代表的化合物 为：
代表a-构型、目-构型或它们的任意比例的混合物。
25. 药物组合物，其含有权利要求9-23中任一项的晶体或其环糊精包合物。
26. 权利要求24或25所述的药物组合物，其是用于收缩膀脫排尿肌和舒张尿道括约肌 的药剂。
27. 权利要求26的药物组合物，其为用于预防、治疗和/或改善膀脫收缩功能障碍和/ 或尿道舒张功能障碍的药剂。
28. 权利要求27的药物组合物，其中所述膀脫收缩功能障碍和/或所述尿道舒张功能 障碍为膀脫活动不足。
【专利摘要】本申请提供了可为膀胱活动不足的治疗剂的化合物，所述化合物具有低的副作用风险并可口服给药。此外，本申请提供了晶体，其作为药剂的原料药在稳定性、长期储存、可操作性、药物制备的难易等方面都是有利的。由于2-[(2-{(1R,5R)-2-氧代-5-[(1E,4S)-7,8,8-三氟-4-羟基-4-甲基-辛-1,7-二烯-1-基]环戊基}乙基)硫基]-1,3-噻唑-4-甲酸或其非对映异构体混合物与哌啶-4-基甲醇的盐是化学上非常稳定的晶体，因此其可长期储存并且作为药剂的原料药是非常有用的。
【IPC分类】A61K31-426, C07D277-56, C07D211-22, C08B37-16, C07D277-20, A61K47-40, A61P13-02, A61P13-10, A61P43-00
【公开号】CN104603117
【申请号】CN201380045485
【发明人】谷耕辅, 木下晶博, 花田圭介, 荒谷祥之, 根门孝裕, 岛袋厚志
【申请人】小野药品工业株式会社
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年8月30日
【公告号】CA2882732A1, EP2891651A1, US20150218114, WO2014034902A1