噻唑衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及噻唑衍生物的合成方法，具体地，涉及噻唑环的合成方法。
【背景技术】
[0002] 噻唑衍生物具有多种医药用途和生物活性，例如，氯镁噻唑（Clomethiazole)可 以用作镇静催眠类药物，噻唑呋林（Tiazofurine)可以用作抗肿瘤药物。另外，噻唑环是维 生素&的重要组成部分，噻唑衍生物，如4-甲基-5-(2-羟乙基）噻唑，是制备维生素B^勺 重要中间体。
[0003] 目前，噻唑衍生物主要采用Hantzsch合成法合成，其使用卤代酮和硫脲反应合成 噻唑环。然而，该方法存在使用有毒溶剂、需要昂贵催化剂、耗能大、产率低、反应条件苛刻、 后处理困难等缺点。（E.Aguilar，etal.，TetrahetroLett.，35 :2473_2476 (1994);王银 柱等，材料导报A:综述篇，2012年1月，26 (1) :71-78)
[0004] 因此，需要新的合成噻唑衍生物的方法。
[0005] 发明概沐
[0006] 本发明提供了一种新的制备噻唑衍生物的方法，该方法产率高、反应条件容易控 制、且不使用任何对环境有毒或有害的催化剂，因此该方法经济、环保，适于工业化生产。
[0007] 具体地，本发明提供了一种新的制备具有式（I)的噻唑化合物的方法，
[0008]
【主权项】
1. 一种制备具有式（I)的唾挫化合物的方法，
该方法包括使式（II)的化合物与式（III)的化合物在含甲酸的溶剂中进行反应，
其中， Ri、Ri'和R2各自独立地为氨、或取代或未取代的Ci-Ci。姪基； R3为H，或取代或未取代的C i-Ci。姪基、5或6元杂环基或5或6元杂芳基； R4为氨、或取代或未取代的C i-Ci。酷基； R4'为氨、或取代或未取代的Ci-Ci。姪基；和 X是H、Ci-Ci。酷基或如下结构；
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述R哺R 1'各自独立地为被哲基取代的Ci-Ci。姪 基，该哲基任选地可被Ci-Ci。酷基取代。
3. 如权利要求2所述的方法，其中所述R 1和R 1'各自独立地为册-Ci-Ci。姪基或C i-Ci。 酷基-O-Ci-Ci。姪基。
4. 如权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述R 1和R 1'可W相同或不同。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述R2为C 1-1。烧基。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述R3为喀晚基，其任选地被C i-Ci。姪基如甲基、和 /或氨基取代。
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述R 3为2-甲基-4-氨基-5-喀晚基。
8. 如权利要求1所述的方法，其中： Ri和Ri'各自独立地为甲基、己基、丙基、己締基、哲己基、甲酷氧己基或己酷氧己基； R2为甲基、己基、己締基、哲甲基或哲己基； R3为苯基、苯甲基、2-甲基-喀晚、4-氨基-喀晚或2-甲基-4-氨基-喀晚； R4为H、甲酷基或己酷基； R4'为H或甲基讯 X为H、甲酷基、己酷基或如下结构：
9. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述含甲酸的溶剂是甲酸或含有甲酸的溶 剂混合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂混合物还含有己酸、二曠烧和/或二甲基 甲酷胺。
11. 如权利要求1 -8任一项所述的方法，其中所述反应在80-150°C，优选在100-120°C， 更优选在回流温度下进行。
12. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应是在常压或增压条件下进行的。
13. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中加入到所述反应中的所述式（II)的化合 物和所述式（III)的化合物的摩尔比为1 : 2至2 : 1，优选为1 : 1至2 : 1，更步优选 为1 : 1至1.4 : 1，最优选为1. 1 : 1。
14. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应是连续进行的。
15. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应是分批进行的。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述式（II)的化合物和/或所述式（III)的化合 物是分批，例如分两、=、四、五、六、走、八批或更多批加入，或W连续的方式加入到反应中 的。
17. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应是在存在或不存在催化剂的情 况下进行的。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述催化剂选自无机酸如硫酸、盐酸和硝酸等；和 含磯催化剂如磯酸醋、多磯酸和多磯酸醋。
19. 如权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述反应是在存在或不存在吸水剂的情 况下进行的。
20. 如权利要求19所述的方法，其中所述吸水剂选自原甲酸醋如原甲酸S甲醋、原甲 酸S己醋；酷氯如己酷氯；酸酢如磯酸酢、醋酸酢、棚酢化〇3)等；醋如甲酸甲醋。
21. 如权利要求1所述的方法，其中X为
22. 如权利要求1或21所述的方法，其中包括向所述反应中加入还原剂。
23. 如权利要求22所述的方法，其中所述还原剂是金属还原剂，如铁粉和锋粉。
24. -种制备具有式（la)的唾挫化合物的方法，
该方法包括使式（Ila)的化合物与式（Ilia)的化合物在含甲酸的溶剂中进行反应，
其中，R4和R4'如权利要求1-8和20中任一项所定义，且R5和R s'各自独立地为氨、甲 酷基或己酷基。
25. -种制备具有式（la)的唾挫化合物的方法，
该方法包括使式（lib)的化合物与上述式（Ilia)的化合物在含甲酸的溶剂中进行反 应，
其中，R4和R4'如权利要求1-8和20中任一项所定义，且R5和R 5'各自独立地为氨、甲 酷基或己酷基。
【专利摘要】本发明提供了一种制备具有式(I)的噻唑化合物的方法，该方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在含甲酸的溶剂中进行反应，
【IPC分类】C07D251-14, C07D417-06, C07D277-20
【公开号】CN104603115
【申请号】CN201380043729
【发明人】彭坤, 戴西象, 赵立志, 曹伟锋, 尤拉·莱提诺伊斯
【申请人】帝斯曼知识产权资产管理有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2013年8月20日
【公告号】EP2888237A1, WO2014029320A1