一种医药中间体2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含杂原子的稠环化合物的合成方法，更特别地涉及一种2-芳基 苯并噻唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域，尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 由于2-芳基噻唑类结构表现出良好的生物活性和治疗效果，而常常出现在许许 多多的药物化合物中，其通常具有抗肿瘤、抗菌、抗微生物等功效。
[0003] 正是由于该类化合物的如此药物潜力，因此发展新型、高效的2-芳基噻唑类化合 物的制备工艺也日益受到人们的重视与关注。
[0004] 到目前为止，现有技术中已经公开或报道了几种有关2-芳基噻唑类化合物的合 成工艺，作为例举性如下所示：
[0005] MuhammadShefareMayo等（"ConvenientSynthesisofBenzothiazoles andBenzimidazolesthroughBt'0listedAcidCatalyzedCyclizationof2-Amino Thiophenols/Anilineswith0-Diketones'，，OrganicLetters, 2013, 15, 4126-4129)报道 了一种布朗斯特酸催化的、2-氨基硫醇苯酚/苯胺与0 -儿童的缩合环化反应，其成功制备 得到2-取代苯并噻唑，如下：
[0006]
[0007] ChengYannan等（"AerobicVisible-LightPhotoredoxRadicalC-H Functionalization:CatalyticSynthesisof2-SubstitutedBenzothiazoles'，,Organic Letters, 2012, 14, 98-101)报道了一种氧气氛围下由可见光驱动的光催化制备2-取代苯 并噻唑类化合物的合成方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] GaoYuyu等（"Kl-catalyzedarylationofbenzothiazolesfromthe couplingofarylaldehydeswithbenzothiazolesinneatwater'，，Org.Biomol. Chem.，2014, 12, 1044-1047)还公开了一种KI催化的苯并噻唑与芳基醛的偶联反应，其反 应式如下：
[0010]
[0011] 如上所述，虽然现有技术中公开了一些该类化合物的合成方法，但仍存在继续改 善、改进、拓展等的需求和需要，尤其是为了拓展新型反应类型，本发明人通过对文献的调 研和实验探索而旨在提供一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，其采用了催化剂、助 剂等多种试剂的组合而促进了反应的进行，获得了高收率的显著效果，表现出良好的市场 前景。
【发明内容】
[0012] 为了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和 探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示的2-芳基苯并噻唑 类化合物的合成方法，
[0014] 所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化 合物与下式（II)化合物进行反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0015]
[0016] 其中，&、私各自独立地选自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、卤素或硝基；
[0017] X为卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，CfC6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，Ci-Q烷氧基是指上述定义 的"(^-(：6烷基"与0原子相连后的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，X最优选为Br。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为氯化钯、乙酸钯（Pd(OAc) 2)、乙酰丙酮 钯（Pd(acac)2)、硝酸钯、三氟乙酸钯（Pd(TFA)2)、二（氰基苯）二氯化钯（Pd(PhCN)2Cl2)中 的任意一种，最优选为Pd(PhCN) 2C12。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸铯、二乙醇胺、三乙醇胺、二异 丙醇胺、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABC0)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)中的任意一 种，优选为碳酸铯或二异丙醇胺，最优选为二异丙醇胺。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为1，10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的 混合物，其中1，10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的摩尔比为1:4。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜（DMS0)、 H20与组分a的混合物；其中所述组分a选自异丙醇、正丁醇或正丙醇，最优选为正丁醇。
[0026] 其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术 知识进行合适的选择或者确定，例如可以选择使得反应能够充分进行且易于后处理的使用 量，在此不再一一赘述。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 5,例如可为 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 06-0. 08,例如可为 1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与碱的摩尔比为1:1. 2-1. 4,例 如可为 1:1. 2、1:L3 或 1:1. 4。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与促进剂的摩尔比为 1:0. 15-0. 18,即所述式（II)化合物的摩尔用量与组成所述促进剂的1，10-邻二氮菲和三 乙醇胺硼酸酯的两者的总摩尔用量的比为1:0. 15-0. 18,例如可为1:0. 15、1:0. 1、1:0. 17 或 1:0.18〇
[0031] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-80°C，例如可为60°C、70°C或80°C。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应完成后的后处理可具体如下：反应结束后，将反 应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然后用足量氯仿萃取，充分振 荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得残留物过300-400目硅胶柱 色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，从而得到所述式（III)化 合物。
[0034] 如上所述，本发明提供了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，所述方法通 过催化剂、促进剂、碱和溶剂的有机组合、协同作用，从而可以高产率得到目的产物，在医药 中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化潜力。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0036] 实施例1 [OO0^1
[0038] 在室温下，向适量三组分溶剂（所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜（DMS0)、 H20与正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和150mmol式（II)化合物，然 后在搅拌下加入6mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、120mmol碱二异丙醇胺和15mmol促进剂（为 3mmoll，10-邻二氮菲与12mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升温至60°C，并在该温度下搅 拌反应10小时。
[0039] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得 残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶 剂，从而得到所述式（III)化合物，产率为95. 1%。
[0040] 4匪R(CDC13, 400MHz) : S 2. 42(3H，s)，7. 29(2H，d，J = 8. 0Hz)，7. 38(1H，t，J =8. 0Hz), 7. 47 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 85 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8. 03 (2H, d, J = 8. 0Hz), 8. 09 (1H, d, J = 8. 0Hz)〇
[0041] 实施例2
[0042]
[0043] 在室温下，向适量三组分溶剂（所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜（DMS0)、 H20与正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和200mmol式（II)化合物，然 后在搅拌下加入7mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、130mmol碱二异丙醇胺和18mmol促进剂（为 3. 6mmol1，10-邻二氮菲与14. 4mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升温至70°C，并在该温 度下搅拌反应8小时。
[0044] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得 残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶 剂，从而得到所述式（III)化合物，产率为95. 7%。
[0045]虫NMR (CDC13, 400MHz) : S 7. 42-7. 48 (3H，m)，7. 54-7. 59 (2H，m)，7. 97 (1H，d，J = 8.