一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体地说，是一类新的苦参碱类化合物及其药学上可 接受的盐类，其制备方法和应用，化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗肝癌等相关癌症的药 物。
【背景技术】
[0002] 豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离 出包括苦参碱（Matrine)、槐果碱（sophoca巧ine)等20余种生物碱（阴健、郭力弓，苦参， 中药现代研究与临床应用，p424)。
[0003] 苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、 抗菌、抗过敏、抗寄生虫、抗屯、律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等（蒋合众， 苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007,7(1): 89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有 关ZhangY,etal.SophocarpineandmatrineinhibittheproductionofTNF-alpha andIL-6inmurinemacrophagesandpreventcachexia-relatedsymptomsinducedby colon26adenocarcinomainmice，IntImmunopharmacol. 2008 ;8 (13-14):1767-72)。临 床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，近年来在抗肿瘤和防治 肿瘤恶病质的作用日益受到重视（庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护 理，2005,2&3:89)。
[0004] 中国专利公开号CN103933038A公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维 化和抗肝癌药物的应用，但研发更多具备良好抗肿瘤效果、产率高且毒性小的苦参碱类化 合物仍然十分必要。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代芳基苦参碱类化合物。
[0006] 本发明的第二个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的制备方法。
[0007] 本发明的第=个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐 类。
[000引本发明的第四个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐 类的制备方法。
[0009] 本发明的第五个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的 盐类的应用。
[0010] 为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是；一种取代芳基苦参碱类化合 物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：
[0011]
【主权项】
1. 一种取代芳基苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的结构通式如 下所示： 其中R选自i或ii或iii :
1. 取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或节氧基；烷基选自饱和或不饱 和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、 正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取 代或多取代； ii. 取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、 磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环； iii. 取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包 括单取代或多取代。
2. 根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是乙氧基取代苯基或 萘基，或氟取代苯基或萘基。
3. 根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是对乙酰苯基或 6_乙氧基_2_蔡基。
4. 根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物 是13_(3, 5-二二氟甲基苯基）苦参喊、13_(3, 5-二氟甲基苯基）苦参喊或13-(6-乙氧 基-2-萘基）苦参喊。
5. 根据权利要求1所述的苦参碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤：化合物槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(Cod) 2BF4催化下，在1，4-二氧六 环/H2O(KVl)中KKTC回流反应得到所述的苦参碱类化合物；所述的槐果碱的结构式为
6. 权利要求1-4任一所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
7. 根据权利要求6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类，其特征在于，所述 的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、 柠檬酸盐或甲磺酸盐。
8. 根据权利要求6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤：所述的苦参碱类化合物与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫 酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。
9. 权利要求1-4任一所述的苦参碱类化合物、或权利要求6或7任一所述的苦参碱类 化合物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌或抗炎药物中的应用。
10. 权利要求1-4任一所述的苦参碱类化合物、或权利要求6或7任一所述的苦参碱类 化合物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示，其中R选自单取代或多取代芳基以及取代萘环。本发明还提供这种苦参碱类化合物药学上可接受的盐类，及其制备方法和应用。本发明优点在于：本发明的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化、抗肝癌药物方面具有重大潜力；还具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病。
【IPC分类】A61P35-00, A61P29-00, C07D471-22, A61K31-4375, A61P1-16
【公开号】CN104829619
【申请号】CN201510207887
【发明人】吴秋业, 何大伟, 赵庆杰, 柴晓云, 卓小斌, 徐洋
【申请人】中国人民解放军第二军医大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月27日