一种合成4氢-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种合成4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化合物的方法，具体的说 是使用醋酸锭为催化剂，PEG-400为溶剂，在加热的条件下使2-芳胺基-N-芳基化咯类化 合物和醒类化合物经过分子间串联反应生成4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化合物的方 法。该方法具有普适性广泛、操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好和产品产率高等优 点。
【背景技术】
[0002] 4氨-化咯[3, 2-C]化晚-4-酬类化合物具有多种生物活性。通过官能化的化 咯的进一步环合反应是制备该类化合物常用的方法。文献Beccalli，E.M. ;Broggini，G.; Martinelli，M. ;Paladino,G.Tetr址e化on2005,61，1077-1082W邻甲酸基化咯为原料， 通过S步反应制得了 4氨-化咯巧，2-c]化晚-4-酬类化合物，但是同时反应也会得到另 一个区域选择性同分异构体，两个异构体的比例在2 : 1到1 : 1之间。文献化rz，W.; Tocker，S.J.Am.Chem.Soc. 1955,77,6353-6355也是经过^步反应得到了目标产物4氨-化 咯[3, 2-c]化晚-4-酬类化合物，但是反应过程中，他们使用了腐蚀性很强的S氯氧磯作为 催化剂。文献Giblin，G.M.P. ;Billinton，A. ;Briggs，M. ;Brown，A.J. ;Qiessell，I.F*.; Clayton，N.M. ;Eatherton，A.J. ;Goldsmith，P. ;Haslam，C. ;Johnson，M.民.；Mitchell， W.L. ;Naylor，A. ;Perboni，A. ;Slingsby，B.P. ;Wilson，A.W.J.Med.Qiem. 2009, 52， 5785-5788也采用了多步合成策略制备4氨-化咯[3, 2-c]化晚-4-酬类化合物，反应 过程中使用了强酸和强碱等苛刻的反应条件。文献Menichincheri，M. ;Bargiotti，A.; Berthelsen，J. ;Bertrand，J.A. ;Bossi，民.；Ciavolella，A. ;Cirla，A. ;Cristiani，C.; Croci，V.Alessio,民.；Fasolini，M. ;Fiorentini，F. ;Fore，B. ;Isacchi，A. ;Martina， K. ;Molinari，A. ;Montagnoli，A. ;0rsini，P. ;0rzi，F. ;Pesenti，E. ;Pezzetta，D.; Pi1Ian，A. ;Poggesi，I. ;Roletto,F. ;Scolaro,A. ;Tat6,M. ;Tibolla，M. ;Valsasina，B.; Varasi，M. ;Volpi，D. ;Santocanale，C. ;Vanotti，E.J.Med.Qiem. 2008, 52, 293-307 使用两 组分反应通过两步反应也得到了 4氨-化咯[3,2-c]化晚-4-酬类化合物，但是反应过程中 使用了强酸和有机溶剂。文献T'akahata，比；Wang，E.-C. ;Nakajima，T. ;Yamazaki，T.Chem. Pharm.Bull. 1987, 35, 3139-3145 和Takahata，比；Suzuki，T. ;Yamazaki，T.Heterocycles 1986, 24,1247-1250在制备4氨-化咯[3, 2-c]化晚-4-酬类化合物的过程中也使用了乙 醇钢强碱作为反应催化剂。
[0003] 通过化晚衍生物的进一步环合反应制备4氨-化咯[3, 2-C]化晚-4-酬类化合物 是另一种常用的方法。文献（a)Livecchi，M. ;Calvet，G. ;Schmidt，F.J.Org.Qiem.2012， 77,5006-5016 ;化）Calvet，G.R. ;Livecchi，M. ;Schmidt，F.D.R.J.Org.Chem. 2011， 76,4734-4740 ; (c)Tudge，M. ;Savarin，C.G. ;DiFelice，K. ;Maligres，P. ;Humphrey， G. ;Reamer，B. ;Tellers，D.M. ;Hu組es，D.Org?化o.Res.Dev.2010，14,787-798;(d) Moustafa，M.M.A.R. ;Pagenkopf，B.L.Org.Lett. 2010,12,3168-3171 ; (e)Whelligan， D.K.Thomson，D.W. ;Taylor，D. ;Hoelder，S.J.Org.Qiem. 2009, 75,11-15 ; (f)Giblin，G.M.P. ;Billinton，A. ;Briggs，M. ;Brown，A.J. ;Chessell，I.P. ;Clayton，N.M.; Eatherton，A.J. ;Goldsmith，P. ;Haslam，C. ;Johnson，M.民.；Mitchell，W.L. ;Naylor，A.; Perboni，A. ;Slingsby，B.P. ;Wilson，A.W.J.Med.Chem. 2009, 52, 5785-5788 采用的就是这 种策略。其中一些方法采用了多种贵金属催化剂联合催化、强酸催化或者是多步反应的策 略，不但使操作变得繁琐，同时也增加了反应成本，不利于大规模工业化生产。
[0004] 另外，也有一些反应采用的是多组分一锅合成4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类 化合物的策略。文献Sun,X. ;Wang，C. ;Li，Z. ;aiang，S. ;Xi，Z.J.Am.Chem.Soc. 2004,126， 7172-7173报道的由娃二诀衍生物和S分子膳类反应合成4氨-化咯巧，2-c]化晚-4-酬 类化合物的一锅多组分串联反应是一个典型代表。反应过程中他们使用了Negishi试剂 CpsZrBus作为反应的催化剂，该种试剂是CpsZrCls和正了基裡在零下78°C下制备的，且需现 用现制。
[0005] 综上所述，现有的一步和分步合成4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化合物的文献 方法都存在一些缺点。近年来，随着人们环境保护意识的增强，国家环保立法的完善W及执 法力度的加强，化学工业中剧毒、高能耗、高污染化学品的生产与使用越来越受到限制，取 而代之的是从原料、工艺的源头上减少直至杜绝污染物的产生。所W，寻找反应条件简单、 环境友好的合成方法是该类化合物生产领域的重要方向。
【发明内容】
[0006] 本发明W2-芳胺基-N-芳基化咯类化合物和醒类化合物为原料，醋酸锭为催化 剂，在PEG-400中，在加热的条件下一步制得4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化合物。本 发明的目的在于建立一种简单、.有效和高选择性的4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化 合物的合成方法。为实现上述目的，本发明提供的方法是在PEG-400溶剂中进行，在醋酸锭 的催化下，通过一步反应即可高产率的得到4氨-化咯巧，2-C]化晚-4-酬类化合物，该方 法步骤简单，易于操作。
[0007] 本发明采用的技术方案如下；
[0008]
【主权项】
1. 一种合成4氢-吡咯[3, 2-C]吡啶-4-酮类化合物的方法，以2-芳胺基-N-芳基吡 咯和醛为原料，PEG-400为原料，醋酸铵为催化剂，在加热的条件下一步制得4氢-吡咯[3， 2-c]吡啶-4-酮类化合物。 其中：
反应物为2-芳胺基-N-芳基吡咯类化合物和醛类化合物； 取代基R1选自4_甲基苯基，4_氣苯基，3_氣苯基，2_甲氧基苯基，3_甲氧基苯基，4_甲 氧基苯基； 取代基R2选自2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-甲酸乙酯基苯基，4-甲基苯基，2-甲 氧基苯基； 取代基R3选自2_氣苯基，3_氣苯基，4_氣苯基，2_甲基苯基，3_甲基苯基，4_甲基苯 基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，环己基； 催化剂为醋酸铵； 反应溶剂为PEG-400 ; 反应在加热下进行。
【专利摘要】一种合成4氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮类化合物的方法。以2-芳胺基-N-芳基吡咯类化合物和醛类化合物为原料，醋酸铵为催化剂，PEG-400为溶剂，在加热的条件下一步制得4氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮类化合物。反应结束后，经冷却，抽滤分离等操作，即可得到4氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮类化合物。反应步骤仅有一步，过程简单，原料，催化剂和溶剂都是价廉易得的化学化工原料；反应具有效率高、操作简单、官能团兼容性好、区域选择性好、产品产率高等优点，应用前景广阔。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104829614
【申请号】CN201510195454
【发明人】张志国, 麻娜娜, 张贵生, 刘青锋, 黄媛媛
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月17日