取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代的化巧并嚼巧化合物，W及它们的 制备方法和其作为PI3-K和/或mTOR激酶抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年 来，随着分子生物学的飞速发展W及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性 肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞调亡的诱导、血管生成W及细胞与胞外基质 的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定祀点的高 效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生 了一个新的抗癌药物领域-分子祀向药物。
[0003] 分子祀向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平 抑制肿瘤生长的治疗模式。W肿瘤细胞的特征分子为祀点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少 了对正常细胞的毒副作用。
[0004] 磯酸肌醇3-激酶（PI3-K)催化磯脂醜肌醇（PI)第二信使PI(3)P、PU3, 4)P2及 PI(3, 4, 5)P3 (PIP3)的合成。在适当的细胞环境下，该H种脂质控制多种包括细胞生长、存 活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化性（pllOa) 亚单元及转接子（p85)亚单元组成的I类PI3-KQ。PI3-K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及 肿瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞调亡及运动的许多细胞过程的调控中发 挥重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。
[0005] 因此，PI3-KQ为开发癌症药物的具有吸引力和前景的祀标，此类药剂将抑制癌细 胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。人们需要新颖 的P口-Ka抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一种取代的化巧并嚼巧化合物，W及它们的制备方法和其作为PI3-K 和/或mTOR激酶抑制剂的用途。
[0007] 本发明所提供的取代的化巧并嚼巧化合物具有如下式I所示的结构：
[0008] 本发明所提供的取代的化巧并嚼巧化合物具有如下式I所示的结构：
[0009]
【主权项】
1. 式I化合物：
其中，X为C或N ;Y选目取代或禾取代的ii兀芳杂坏基、取代或禾取代的六兀芳杂环 基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基。
2. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述五元芳杂环基为噻吩基。
3. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述六元芳杂环基为吡啶基。
4. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一个或多个取代基，所 述取代基选自下列基团中的一种或多种：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或 多个卤素取代的C1-4烷基。
5. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一个或多个取代基，所 述取代基选自下列基团中的一种或多种：H、F、Cl、OCH 3、CN、CF3。
6. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y选自下列基团之一：
其中，R1代表取代基，选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一个或多个卤素 取代的C1-4烷基；η代表取代基的数目，为O~5的整数。
7. 如权利要求6所述的式I化合物，其特征在于，R1选自下列基团的一种或多种：H、F、 C1、0CH3、CN、CF3。
8. 如权利要求6所述的式I化合物，其特征在于，η为0、1或2。
9. 如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物选自下列化合物I-I 至1-14之一：
M OMfi
10. 权利要求1所述式I化合物的制备方法，将式1所示化合物与式2所示化合物在钯 催化剂的存在下反应，生成式I所示的化合物，如下反应式所示：
其中，R3为卤素；Ar-R2为如下式3或式4所示的化合物：
Ar定义见权利要求1。
11. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式1所示化合物通过如下步骤制备得 到： 1) 将式7所示的化合物与N，0-二甲基羟胺盐酸盐在碳酰二亚胺类缩合剂的存在下发 生 缩合反应，得到式6所示的化合物：
2) 使式6所示的化合物与甲基溴化镁发生亲核取代反应，得到式5所示的化合物：
3)式5所示的化合物与碳酸胍发生合环反应，得到式1所示化合物：
， 其中，R3和R4各自独立为卤素。
12. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碳酰二亚胺类缩合剂为1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐。
13. 如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，R4为氟或氯。
14. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，式4所示化合物通过如下方法制备得 至1J :使式8所示的化合物与式9所示的化合物在钮催化剂的存在下反应，得到式4所示的化 合物；
其中，R5为卤素。
15. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式10所示 的结构：
通过下述方法制备得到： i) 使式14所示的化合物发生硝化反应，得到式13所示的化合物；
ii) 式13所示的化合物在氯化亚锡的存在下发生还原反应，得到式12所示的化合物；
iii)使式12所示的化合物发生磺酰化反应，得到式10所示的化合物；
其中，R5为卤素。
16. 如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式11所示 的结构：
其通过使式15所示的化合物发生磺酰化反应而得到：
其中，R5为卤素。
17. 如权利要求14、15和16中任意一项所述的制备方法，其特征在于，R5为溴。
18. 如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物结构如下式1-3所 示，其制备方法包括以下步骤：
a)使式20所示的化合物在钠氢的存在下发生亲核取代反应，得到式19所示的化合 物；
b) 使式19所示的化合物在丁基锂的存在下发生磺酰化反应，得到式18所示的化合 物；
c) 使式18所示的化合物与联硼酸频哪醇酯在钯催化剂的存在下反应，得到式16所示 的化合物；
d) 式1所示的化合物与式16所示的化合物在钯催化剂的存在下发生Suzuki反应，其 反应产物直接在三氟乙酸回流中除去对甲氧基苄基，得到式1-3所示的化合物；
上述各式中，R3为卤素；R6为卤素；PMB表示对甲氧基苄基。
19. 如权利要求10、11和18中任意一项所述的制备方法，其特征在于，R3为溴。
20. 如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，R6为溴。
21. 如权利要求10、14和18中任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂是 四（三苯基磷）钯，二（三苯基膦）二氯化钯或[1，Γ -双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化 钯。
22. 权利要求1~9任一所述式I化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的 盐选自下列盐中的一种或多种：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸 盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒 石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯 基乙酸盐和杏仁酸盐。
23. 权利要求1~9任一所述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/ 或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的应用。
24. 如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述PI3-K指PI3-K α。
25. 如权利要求23所述的应用，其特征在于，所述ΡΙ3-Κ和/或mTOR激酶引起的疾病 为癌症，所述癌症是脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、 慢性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、 乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤或横纹肌瘤。
【专利摘要】本发明公开了一种取代的吡啶并嘧啶化合物及其制备方法和应用。所示取代的吡啶并嘧啶化合物的结构通式如式I所示，其中Ar为取代的吡啶基。本发明的研究发现这类化合物是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。由此，这类化合物及其药学上可接受的盐可用于制备治疗和/或预防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病（癌症）的药物。
【IPC分类】C07D471-04, A61P35-00, A61K31-519, C07D519-00, A61P35-02
【公开号】CN104829609
【申请号】CN201410047169
【发明人】易崇勤, 许恒, 韩方斌, 林松文, 陶晶
【申请人】北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年2月11日
【公告号】WO2015120737A1