N-噻唑苯并噁嗪酮衍生物作为神经氨酸酶抑制剂的应用
【技术领域】
[0002] 本发明设及新化合物3-[5-(l，2,4-S挫-1-基）唾挫-2-基]苯并曠嗦酬及其 制备方法与作为制备神经氨酸酶抑制剂的应用。
【背景技术】
[0003] 禽流感病毒可引起禽类的呼吸器官或全身性感染，高致病性禽流感病毒可直接感 染禽类，也能直接或间接感染人类。高致病性禽流感病毒是在人群中引发流感的一个潜在 危险因素，并会严重地威胁人类健康。2003年7月之后，HgNi禽流感疫情呈现前所未有的暴 发，波及亚洲、北美洲、欧洲和非洲17个国家和地区，造成数百人感染及死亡，直接经济损 失高达100亿美元。2003年3月，荷兰发生H7N7型禽流感并波及整个欧洲，人类感染者达 83例，不仅造成了人类的伤亡，同时重创了家禽养殖业。2009年3月底，墨西哥暴发人感染 HiNi型猪流感疫情并扩散到世界各地，据世界卫生组织于2010年2月26日发布的甲型HiNi 流感全球情况报告，至少有213个国家和地区的16226例病人死于该场大流感[曾祥兴，李 康生。医学与社会，2010，11，4-6。]。经过基因序列分析，HiNi型病毒包含人流感病毒、北 美禽流感病毒和北美、欧、亚猪流感病毒基因片段，为几种不同物种流感病毒的混合毒株， 而非单独一种猪流感或禽流感病毒。2013年3月，我国首次发现人感染H,Ng禽流感病例， 截止2015年1月25日，世界卫生组织公布的吊吨禽流感确诊494人，死亡221人。抗禽流 感病毒药物的研发，已成为世界各国政府及卫生防疫部口日益关注重大问题之一。
[0004] WNA为作用祀标，通过抑制NA活性来抑制流感病毒复制和毒性的NA抑制剂是抗 禽流感病毒的第一线药物，代表药物有Zanamivir、Oseltamivi;r和化ramivir及其衍生物， 其中Oseltamivir应用广泛。但已有研究发现一些病毒株对化eltamivir产生了耐药性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供了化学结构如式I所示的3-[5-(1，2,4-S挫-1-基）唾 挫-2-基]苯并曠嗦酬或其盐；
【主权项】
1. 化学结构式I所示的3- [5- (1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐：
式中R选自！C1-C2烷基、C3~C4直链或C 3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C 4 直链烷基或(：3~(；支链烷基、氟、氯、溴或碘32选自：氢、氘、甲基、乙基、（： 3~(；直链烷基或 C3~C4支链烷基；X 3选自：氢、甲基、乙基、硝基；X 4选自：氢、氘、甲基、乙基、C 3~(；直链烷基 或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
2. 权利要求1所述的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮选自 3_ [4-叔丁基-5- (1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、 3_[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[1，3]噁 嗪-2-酮、3- [4-叔丁基-5- (1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6，8-二氯-3，4-二氢-2H-苯 并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4_ 叔丁基-5-(l，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-溴-3,4-二 氢-2!1-苯并[1，3]噁嗪-2-酮、3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6， 8_ 二溴 _3,4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮或 3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基） 噻唑-2-基]-6-硝基-8-碘-3,4-二氢-2H-苯并[1，3]噁嗪-2-酮。
3. 权利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪酮的制备方 法；其特征在于它的制备反应如下：
式中R、X1-X4的定义如权利要求1所述。
4. 权利要求1~2中任一项所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪 酮或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【专利摘要】本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐：Ⅰ式中R选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或C3~C4支链烷基；X1选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴或碘；X2选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；X3选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基、氟、氯、溴、碘或硝基；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、C3~C4直链烷基或C3~C4支链烷基；其盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪酮或其盐在制备抗神经氨酸酶抑制剂中的应用。
【IPC分类】A61K31-5355, A61P31-16, C07D417-14
【公开号】CN104829607
【申请号】CN201510235476
【发明人】张翠央, 胡艾希, 谢选青
【申请人】邵阳学院
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月11日