一种制备3,4-二氢苯并[b][1,4]恶嗪衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体设及一种制备3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦衍生物 的方法。
【背景技术】
[0002] 式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦类化学物在有机合成中具有非常重要的作 用，并且具有潜在的生物活性。该类化合物骨架广泛存在于多种具有生物活性的天然产物 中，其中W3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦类化合物衍生的左氧氣沙星是一类成熟的市售药 物。
[0003]
[0004] 所述式I中，Ri为甲基、氯原子和漠原子中的任意一种;R2选自糞基、苯基、取代苯基 和嚷吩基中的任意一种；
[0005] 目前在有机合成中制备3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦的方法主要是利用过渡金属 催化苯并[b][l，4]恶嗦衍生物与氨气发生氨化反应得到，W及与当量的氨转移试剂反应而 得到。已报道的合成方法存在一定缺陷，使用的金属催化剂价格较高同时金属残留也难W 去除。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种制备3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦衍生物的方法。
[0007] 本发明所提供的制备3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦衍生物的方法，包括下述步骤： [000引 WB(C6Fs)3为催化剂，在氨气存在下，使式II所示苯并[b][l，4]恶嗦发生还原反 应，得到含式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦的混合物；
[0009]
[0010] 上述式巧日式II中，Ri为C1-C6烷基（如甲基）、氯原子和漠原子中的任意一种;R2选 自糞基、取代或未取代的苯基和嚷吩基中的任意一种；
[0011] 所述取代的苯基中，取代基的取代位可为邻位、间位和对位中的任意一个或两个， 所述取代基独立地选自苯基、Cl -C6烷氧基(如甲氧基）、氣原子和氯原子。
[0012] 上述方法中，所述还原反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为甲苯。
[0013] 在所述还原反应中，氨气的压力可为20-2化ar，具体可为20bar。
[0014] 所述反应的溫度可为45°C-55°C，具有可为50°C，时间可为5-7小时，具体可为6小 时。
[001引催化剂B(CsF日)3与式n所示化合物的摩尔比可为I: (20~40)，具体可为1:40。
[0016] 在由所述有机溶剂、催化剂和式II所示化合物组成的混合液中，所述式II所示化 合物的摩尔浓度可为1.0-3.0摩尔/升，具体为2.0摩尔/升。
[0017] 上述方法还可包括如下步骤:在所述还原反应结束之后，对所述含式I所示3，4-二 氨苯并[b][l，4]恶嗦的混合物进行柱层析得到式I所示3,4-二氨苯并[b][l，4]恶嗦的步 骤。
[0018] 所述柱层析中，所用层析柱的规格为直径20cmX高200cm;所用柱填料为200-300 目的硅胶;装柱溶剂为石油酸;洗脱剂为:体积比为1:10-20(具体可为1:10)的乙酸乙醋和 石油酸的混合液;洗脱剂的流速为10-15mL/min。
[0019] 具体的，所述式I所示化合物为式I-a至式I-n所示化合物中的任意一种：
[0020]
[0021]所述式II所示化合物为式Il-a至式Il-n所示化合物中的任意一种： rn〇99i
[0023] 本发明具有如下有益效果：
[0024] (1)本发明WB(C6Fs)3为催化剂，W不同结构的苯并[b][l，4]恶嗦类化合物为底 物，高产率的合成3，4-二氨苯并[b ][ 1，4]恶嗦类化合物。
[0025] (2)本发明方法的原料价格低廉容易获得，反应活性高，无过渡金属参与，底物使 用范围广，具有较大的工业化潜力。
【附图说明】
[0026] 图1为实施例1中式I-a所示化合物的合成路线图。
[0027] 图2为实施例1中式I-b所示化合物的合成路线图。
[0028] 图3为实施例1中式I-C所示化合物的合成路线图。
[0029] 图4为实施例1中式I-d所示化合物的合成路线图。
[0030] 图5为实施例1中式I-e所示化合物的合成路线图。
[0031 ]图6为实施例1中式I-f所示化合物的合成路线图。
[0032] 图7为实施例1中式I-g所示化合物的合成路线图。
[0033] 图8为实施例1中式I-h所示化合物的合成路线图。
[0034] 图9为实施例1中式I-i所示化合物的合成路线图。
[0035] 图10为实施例1中式I-j所示化合物的合成路线图。
[0036] 图11为实施例1中式I-k所示化合物的合成路线图。
[0037] 图12为实施例1中式I-I所示化合物的合成路线图。
[0038] 图13为实施例1中式I-m所示化合物的合成路线图。
[0039] 图14为实施例1中式I-n所示化合物的合成路线图。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
[0041] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法;下述实施例中所 用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0042] 下述实施例中所用式II所示化合物(式Il-a至式Il-n所示化合物）的制备方法如 下：
[0043] 3-(2-嚷吩)苯并[b][l，4]恶嗦(式n-a所示)的制备方法如下：
[0044] 取IOOmL单口瓶，安装回流冷凝管，加入漠化铜（8.934g，40mmol)、2-乙酷基嚷吩 (2.523g，20mmol)，加入S氯甲烧lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反应化；冷至室溫， 过滤固体后将得到的液体旋干，层析柱得到Q-漠代-2-乙酷嚷吩。
[0045] 向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585g，14.5mmol)、a-漠代-2-乙酷嚷吩（2.980g， 14.5mmo 1)、10 %碳酸钟水溶液(96mL)、四下基硫酸氨锭(3mg)，二氯甲烧(96mL)置于室溫下 揽拌12小时，反应完成后二氯甲烧萃取=次，无水硫酸钢干燥。旋干后柱层析(洗脱剂为石 油酸：乙酸乙醋=20:1，￥八）得黄色固体，产率84%。111匪1?(40(^化，〔0(：13，口口111) 87.57-7.51(m，lH)，7.44-7.36(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.01(dt，J=8.0，1.2Hz，lH)，6.91(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，5.00(s，2H);Uc NMR(100MHz，CDCl3，wm)Sl53.9，146.7，141.6，l：M.0， 131.0. 128.5.128.2.128.2.127.7.122.7.115.8.63.1.
[0046] 3-(1-糞基)苯并[b][l，4]恶嗦(式n-b所示)的制备方法如下：
[0047] 取IOOmL单口瓶，安装回流冷凝管，加入漠化铜（8.934g，40mmol)、1-乙酷糞 (3.404g，20mmol)，加入S氯甲烧lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反应化;冷至室溫， 过滤固体后将得到的液体旋干，层析柱得到Q-漠代-1-乙酷糞。
[004引向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585邑，14.511111101)、曰-漠代-1-乙酷糞（3.612邑， 14.5mmo 1)、10 %碳酸钟水溶液(96mL)、四下基硫酸氨锭(3mg)，二氯甲烧(96mL)置于室溫下 揽拌12小时，反应完成后二氯甲烧萃取=次，无水硫酸钢干燥。旋干后柱层析(洗脱剂为石 油酸:乙酸乙醋=20:1，￥八)得黄色固体，产率80%。4醒1?(4001化，〔0(：13，卵111)58.50-8.41 (m，lH)，7.99-7.89(m，2H)，6.64(dd，J = 7.2，1.2Hz，lH)，7.62-7.50(m，4H)，7.22(dt，J = 7.6，1.6Hz，lH)，7.08(dt，J = 7.6，1.2Hz，lH)，7.00(dd，J = 8.0，1.2Hz，lH)，5.02(s，2H);Uc 匪R(100MHz,CDCb，ppm)5162.1，146.6,134.7,134.22,134.20,130.9,130.7,129.2， 128.8.128.1.127.4.126.6.126.3.125.6.125.2.122.7.116.0, 化.8
[0049] 3-(3,4-二氯苯基)苯并[b][l，4]恶嗦(式n-c所示)的制备方法如下：
[(K)加]取100血单口瓶，安装回流冷凝管，加入漠化铜(8.934g，40mmol)、3，4-二氯苯乙酬 (3.780g，20mmol)，加入S氯甲烧lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反应化;冷至室溫， 过滤固体后将得到的液体旋干，层析柱得到Q-漠代-3，4-二氯苯乙酬。
[00引]向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585邑，14.5111111〇1)、曰-漠代-3,4-二氯苯乙酬 (3.885邑，14.5111111〇1)、10%碳酸钟水溶液(96血）、四下基硫酸氨锭（3111邑），二氯甲烧(96血)置 于室溫下揽拌12小时，反应完成后二氯甲烧萃取=次，无水硫酸钢干燥。旋干后柱层析(洗 脱剂为石油酸：乙酸乙醋=20:1，v/v)得黄色固体，产率73 %。Ih NMR(400MHz，CDCl3，ppm) S 8.33(d J = 2.0Hz，lH)，7.70(dd J = 8.4,2.0Hz，lH)，7.53(d J = 8.4Hz，lH)，7.41(dd J = 7.7，1.4Hz，lH)，7.16(dt，J = 7.8，1.5Hz，lH)，7.03(dt，J = 7.6，l.lHz，lH)，6.91(d J = 8.0，1.0Hz，lH)，4.99(s，2H)ppm;Uc NMR(100MHz，CDCl3，ppm)Sl56.2，146.3，135.5，135.4， 133.6,133.5,130.9,129.5,128.5,128.2,125.6,122.7,115.8,62.6 [0052] 3-(2-氣苯基)苯并[b][l，4]恶嗦(式n-d所示)的制备方法如下：
[0053] 取IOOmL单口瓶，安装回流冷凝管，加入漠化铜（8.934旨，4〇111111〇1)、2-氣苯乙酬 (2.762g，20mmol)，加入S氯甲烧lOmL、乙酸乙醋10血，移至90°C油浴中反应化；冷至室溫， 过滤固体后将得到的液体旋干，层析柱得到Q-漠代-2-氣苯乙酬。
[0054] 向250mL瓶中加入2-氨基苯酪（1.585g，14.5mmol)、a-漠代-2-氣苯乙酬（3.147g， 14.5mmo 1)、10 %碳酸钟水溶液(96mL)、四下基硫酸氨锭(3mg)，二氯甲烧(96mL)置于室溫下 揽拌12小时，反应完成后二氯甲烧萃取