苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪类化合物及其应用

苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪类化合物及其应用
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，涉及一类苯并[e]吡唑并[1,5-c][1,3]噁嗪类化合物及其应用，具体地，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。本发明的化合物对丙肝病毒具有较好的抑制活性，同时对宿主细胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成为治疗和/或预防与HCV感染相关的疾病的药物。。
【专利说明】
苯并[e]吡唑并[1,5-c] [1,3]噁嗪类化合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有苯并[e]吡唑并[1，5-C] [1，3]噁嗪 结构、能够抑制肝炎病毒活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎（Viral hepatitis C)是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV)引起的肝脏急、慢性炎症的传染性疾病，HCV感染后极易演变为慢性肝病，如慢 性肝炎、肝硬化和肝癌等，严重影响人们身体健康。
[0003] HCV属于黄病毒科，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以 阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型，其中基因1型呈现全球性的 分布，占所有HCV感染的70%以上，中国人群的主要感染类型是HCV lb亚型。经研究发现 HCV的正链RNA的5'和3'端都含有非编码区（UTR)，UTR之间是一个大的多蛋白开放阅读 框架（〇RF)。0RF编码一个长约3000个氨基酸的多蛋白前体，经宿主编码的信号肽酶及HCV 编码的蛋白酶共同作用，裂解为多种HCV成熟蛋白。HCV成熟蛋白包括4个结构蛋白和6个 非结构蛋白，其中6个非结构蛋白分别命名为NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B。研究表明， 6个非结构蛋白在HCV的复制中起着非常重要的作用，如NS3,调节NS3丝氨酸蛋白酶的活 性，NS5A为一种磷酸化蛋白，含有干扰素敏感性决定区域，在干扰素疗效预测、病毒复制、抗 病毒抗性、肝细胞癌变等方面具有重要作用，已经成为HCV非结构蛋白研究的重点。
[0004] 当前，HCV感染的治疗方式一般为重组干扰素 α单独或与核苷类似物利巴韦林联 合治疗，但是无论是干扰素还是利巴韦林，都存在着多个禁忌症，具有有限的临床益处。因 此，对能够有效治疗HCV感染的药物仍然有着很大的需求。

【发明内容】

[0005] 第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，
[0007] 共Τ :[0008] Ra、Rb分别独立地选自Η、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者R a、Rb与其
[0006] 连接的C原子一起形成环烷基、杂环烷基、螺环烷基或杂螺环烷基，所述的烷基、环烷基、杂 环烷基、螺环烷基、杂螺环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤 素、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烧 基、芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷 氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取 代；
[0009] R。选自氣、羟基、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烧 基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、单烷基氣基、双烷基氣基、环烷基和杂环烷基， 其中f选自1、2和3 ;
[0010] Q、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-和-杂芳 基-杂芳基_，所述的芳基、杂芳基、-芳基-芳基_、-芳基-杂芳基-和-杂芳基-杂芳 基-可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧 基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基 烷基n烷氧基烷基n单烷基氣基n单烷基氣基烷基n双烷基氣基n双烷基氣基烷基n烷基酉先基n 烷基醜基烷基、烷氧基醜基、烷氧基醜基烷基、烷基醜基氧基、烷基醜基氧基烷基、氣基醜 基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰 基烷基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取代；
[0011] p、q分别独立地选自1、2和3 ;
[0012] Rp R2分别独立地选自氣、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环 烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、 环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基 酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基 氨基取代；
[0013] R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基和杂环烷基，所述的烷基、环烷基和杂环烷 基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、 芳基或杂芳基取代；和
[0014] R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为 2时，各1? 5或R 6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷 基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基可以被个或多个卤素、羟基、氣 基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双 烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰 基或烷基酰基氨基取代。
[0015] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0016] Ra、&分别独立地选自H、C i i。烷基、C 3 i。环烷基、C 3 i。杂环烷基、苯基、萘基和含有 1-4个杂原子的C5 s杂芳基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成C 3 i。环烷基、C 3 i。杂环 烷基、螺C7 13环烷基、氣杂螺C 7 13烷基、二氣杂螺C 7 13烷基、氧氣杂螺C 7 13烷基、氧杂螺C 7 13 烷基或^氧杂螺C7 13烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、奈基、杂芳基、螺C 7 13环烧 基、氣杂螺C7 13烷基、二氣杂螺C 7 13烷基、氧氣杂螺C 7 13烷基、氧杂螺C 7 13烷基和二氧杂螺 c713烷基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氣 基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、 单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代；
[0017] 优选地，Ra、Rb分别独立地选自H、C i s烷基、C 3 s环烷基、C 3 s杂环烷基、苯基、萘基 和含有1-3个杂原子的C5 7杂芳基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成C 3 s环烷基、C 3 s 杂环烷基、螺C7 η环烷基、氣杂螺C 7 ^烷基、二氣杂螺C 7 ^烷基、氧氣杂螺C 7 ^烷基、氧杂螺 C7 n烷基或^氧杂螺C 7 ^烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、奈基、杂芳基、螺C 7 n 环烷基、氣杂螺C7 n烷基、二氣杂螺C 7 n烷基、氧氣杂螺C 7 n烷基、氧杂螺C 7 n烷基和二氧 杂螺C7 η烷基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、C 3 6环 烷基、c3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代c i 6烷基、c i 6烷氧基、羟基c i 6烷基、羧基c i 6烷基、 芳基Ci 6烷基、杂芳基c i 6烷基、单c i 6烷基氨基、双c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰基、芳基酰基、 杂芳基酰基、Q 6烷氧基酰基、c i 6烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷 基氨基酰基或Ci 6烷基酰基氨基取代；
[0018] 进一步优选地，Ra、Rb分别独立地选自Η、(^ 6烷基、C3 6环烷基、C3 6杂环烷基、苯基、 萘基和含有1-3个杂原子的C5 6杂芳基，或者Ra、Rb与其连接的C原子一起形成C3 7环烷基、 C37杂环烷基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂 螺癸烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷、氧氮杂螺庚烷、氧氮 杂螺辛烷、氧氮杂螺壬烷、氧氮杂螺癸烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、氧杂螺壬烷、氧杂螺癸 烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、二氧杂螺壬烷、二氧杂螺辛烷，所述的烷基、环烷基、杂环 烷基、苯基、萘基、杂芳基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氮杂 螺壬烷、氮杂螺癸烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷、氧氮杂 螺庚烷、氧氮杂螺辛烷、氧氮杂螺壬烷、氧氮杂螺癸烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、氧杂螺壬 烷、氧杂螺癸烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、二氧杂螺壬烷和二氧杂螺辛烷可以被一个 或多个羟基、氧代、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、Q 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基、 杂芳基、卤代Ci 3烷基、c i 3烷氧基、羟基c i 3烷基、羧基c i 3烷基、芳基c i 3烷基、杂芳基c i 3 烷基、单Ci 3烷基氨基、双c i 3烷基氨基、c i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c i 3烷氧基酰 基、Q 3烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 3烷基氨基酰基、双c i 3烷基氨基酰基或c i 3烷基酰 基氣基取代；
[0019] 更进一步优选地，Ra、Rb分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊 基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氧杂环丙基、 氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、苯基、萘基、噻吩基、 吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、 P比啶基、啼啶基和啦嗪基，或者Ra、Rb与其连接的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂 环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环 丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二 氧杂环庚基、螺[2.4]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[4.4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、 螺[4. 5]癸烷、氮杂螺[2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4]辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛 烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2. 4]庚烷、二氮杂螺[3. 4]辛烷、二 氮杂螺[4. 4]壬烷、二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮 杂螺[2. 4]庚烷、氧氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺[4. 4]壬烷、氧氮杂螺[2. 5]辛烷、氧氮杂 螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺[4. 5]癸烧、氧杂螺[2. 4]庚烧、氧杂螺[3. 4]辛烧、氧杂螺[4. 4] 壬烷、氧杂螺[2. 5]辛烷、氧杂螺[3. 5]壬烷、氧杂螺[4. 5]癸烷、二氧杂螺[2. 4]庚烷、二 氧杂螺[3. 4]辛烷、二氧杂螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷或二 氧杂螺[4.5]癸烷，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、 氧氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧 氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环 己基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚 烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺[2. 4] 庚烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂 螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2.4]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、二氮杂 螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2.4]庚烷、氧氮杂 螺[3. 4]辛烧、氧氮杂螺[4. 4]壬烧、氧氮杂螺[2. 5]辛烧、氧氮杂螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺 [4. 5]癸烷、氧杂螺[2. 4]庚烷、氧杂螺[3. 4]辛烷、氧杂螺[4. 4]壬烷、氧杂螺[2. 5]辛烷、 氧杂螺[3. 5]壬烧、氧杂螺[4. 5]癸烧、二氧杂螺[2. 4]庚烧、二氧杂螺[3. 4]辛烧、二氧杂 螺[4. 4]壬烧、二氧杂螺[2. 5]辛烧、二氧杂螺[3. 5]壬烧和二氧杂螺[4. 5]癸烧可以被一 个或多个羟基、氧代、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳 基、杂芳基、卤代Ci 3烷基、C i 3烷氧基、羟基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、杂芳基 Ci 3烷基、单c i 3烷基氨基、双c i 3烷基氨基、c i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c i 3烷氧 基酰基、Q 3烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 3烷基氨基酰基、双c i 3烷基氨基酰基或c i 3烷 基酰基氨基取代。
[0020] 在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R a、Rb同时选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
[0021] 在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R a、Rb中一个选自H，另一个选自甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环 丁基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、吗啉 基、噁嗪基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己 基、苯基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁 二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲 丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯 基、四氢咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、噁嗪基、氧杂 环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、苯基、萘基、 噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、 三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、氰基、硝 基、Ci 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代c i 3烷基、c i 3烷氧基、羟基c i 3 烷基、羧基Ci 3烷基、芳基C i 3烷基、杂芳基C i 3烷基、单C i 3烷基氨基、双C i 3烷基氨基、C i 3 烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、Q 3烷氧基酰基、c i 3烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 3烷 基氨基酰基、双Q 3烷基氨基酰基或c i 3烷基酰基氨基取代。
[0022] 在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中Ra、R b与其连接的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、噁嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚 基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂 环庚基、二氧杂环庚基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5] 壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺[2.4]庚烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺 [2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2. 4]庚烷、二氮杂螺[3. 4] 辛烷、二氮杂螺[4. 4]壬烷、二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸 烷、氧氮杂螺[2. 4]庚烷、氧氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺[4. 4]壬烷、氧氮杂螺[2. 5]辛烷、 氧氮杂螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺[4. 5]癸烧、氧杂螺[2. 4]庚烧、氧杂螺[3. 4]辛烧、氧杂螺 [4. 4]壬烷、氧杂螺[2. 5]辛烷、氧杂螺[3. 5]壬烷、氧杂螺[4. 5]癸烷、二氧杂螺[2. 4]庚 烷、二氧杂螺[3. 4]辛烷、二氧杂螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬 烷、二氧杂螺[4.5]癸烷，其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、四氢 咪唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、吗啉基、噁嗪基、氮杂环庚基、 二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、氧杂 环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、螺[2. 4]庚烧、螺[3. 4]辛烧、螺[4. 4]壬烧、螺[2. 5]辛烧、螺[3. 5]壬烧、螺[4. 5] 癸烷、氮杂螺[2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4]辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺 [3. 5]壬烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2. 4]庚烷、二氮杂螺[3. 4]辛烷、二氮杂螺[4. 4] 壬烷、二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2. 4]庚 烷、氧氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺[4. 4]壬烷、氧氮杂螺[2. 5]辛烷、氧氮杂螺[3. 5]壬烷、 氧氮杂螺[4. 5]癸烧、氧杂螺[2. 4]庚烧、氧杂螺[3. 4]辛烧、氧杂螺[4. 4]壬烧、氧杂螺 [2. 5]辛烷、氧杂螺[3. 5]壬烷、氧杂螺[4. 5]癸烷、二氧杂螺[2. 4]庚烷、二氧杂螺[3. 4] 辛烷、二氧杂螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷和二氧杂螺[4. 5] 癸烷可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、Q 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6 杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代Q 3烷基、C i 3烷氧基、羟基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3 烷基、杂芳基Q 3烷基、单C i 3烷基氨基、双C i 3烷基氨基、C i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基 酰基、Q 3烷氧基酰基、C i 3烷基酰基氧基、氨基酰基、单C i 3烷基氨基酰基、双C i 3烷基氨基 酰基或Q 3烷基酰基氨基取代。
[0023] 在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中

其中r9选自 氣、羟基、氧代、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烧 基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基醜 基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基 氨基酰基和烷基酰基氨基，g选自1、2、3和4。
[0024] 在一些更为具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中 * T

其中R9选自 氣、羟基、氧代、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、G 6烷基、C 3 6环烷基、杂C 3 6环烷基、苯基、嗤 吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、卤代Ci 6烷基、Ci 6烷氧基、羟基Ci 6烷基、羧基Ci 6烷基、苯基 Q 6烷基、噻吩基C i 6烷基、吡咯基C i 6烷基、呋喃基C i 6烷基、咪唑基C i 6烷基、噁唑基C i 6烷 基、噻唑基Ci 6烷基、吡唑基C i 6烷基、异噁唑基C i 6烷基、异噻唑基C i 6烷基、噁二唑基C i 6 烷基、三唑基Ci 6烷基、吡啶基Ci 6烷基、嘧啶基Ci 6烷基、吡嗪基Ci 6烷基、单Ci 6烷基氨基、 双Ci 6烷基氨基、c i 6烷基酰基、苯基酰基、噻吩基酰基、吡咯基酰基、呋喃基酰基、咪唑基酰 基、噁唑基酰基、噻唑基酰基、吡唑基酰基、异噁唑基酰基、异噻唑基酰基、噁二唑基酰基、三 唑基酰基、吡啶基酰基、嘧啶基酰基、吡嗪基酰基、Q 6烷氧基酰基、c i 6烷基酰基氧基、氨基 酰基、单Ci 6烷基氨基酰基、双C i 6烷基氨基酰基和C i 6烷基酰基氨基，g选自1和2。
[0025] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0026] R。选自氢、羟基、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、羟基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、单c i 6烷基氨 基、双Ci 6烷基氨基、C 3 6环烷基和C 3 6杂环烷基，其中f选自1、2和3 ;
[0027] 优选地，R。选自氢、羟基、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、羟 基Q 6烷基、氨基C i 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C i 6烷氧基、单C i 6 烷基氨基、双Ci 6烷基氨基、C 3 6环烷基和C 3 6杂环烷基，其中f选自1和2。
[0028] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0029] Q、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基_、咪唑并吡 啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、 异噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、 咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异 噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝 基、G i。烷基、C 3 i。环烷基、C 3 i。杂环烷基、C i i。烷氧基、[if代C i i。烷基、羟基-C i i。烷基、氣 基-Ci i。烷基、羧基-c i i。烷基、氰基-c i i。烷基、硝基C i i。烷基、C 3 i。环烷基-c i 6烷基、C 3 1Q 杂环烷基-Ci 6烷基、c i i。烷氧基-c i 6烷基、单c i i。烷基氨基、单c i i。烷基氨基-c i 6烷基、 双Ci i。烷基氨基、双c i i。烷基氨基-c i 6烷基、c i i。烷基酰基、c i i。烷基酰基-c i 6烷基、c i 1Q 烷氧基酰基、Q i。烷氧基酰基-c i 6烷基、c i i。烷基酰基氧基、c i i。烷基酰基氧基-c i 6烷基、 氨基酰基、氨基酰基6烷基、单c i i。烷基氨基酰基、单ci i。烷基氨基酰基-c i 6烷基、双 Q i。烷基氨基酰基、双c i i。烷基氨基酰基-c i 6烷基、c i i。烷基酰基氨基或c i i。烷基酰基氨 基-Ci 6烷基取代；
[0030] 优选地，Lp L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯 基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基、喹唑啉-4 (3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃 基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、 萘基、咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、5-苯基-1H-咪唑基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、喹唑 啉-4 (3H)酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、Q 6烷基、 C3 s环烷基、C 3 s杂环烷基、C i 6烷氧基、卤代C i 6烷基、羟基-C i 6烷基、氨基-C i 6烷基、羧 基6烷基、氰基-C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 s环烷基-C i 6烷基、C3 s杂环烷基-C i 6烷基、 Q 6烷氧基-C i 6烷基、单C i 6烷基氨基、单C i 6烷基氨基-C i 6烷基、双C i 6烷基氨基、双C i 6 烷基氨基6烷基、C i 6烷基酰基、C i 6烷基酰基-C i 6烷基、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷氧基酰 基6烷基、C i 6烷基酰基氧基、C i 6烷基酰基氧基-C i 6烷基、氨基酰基、氨基酰基-C i 6烷 基、单Q 6烷基氨基酰基、单c i 6烷基氨基酰基-c i 6烷基、双c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷基 氨基酰基6烷基、c i 6烷基酰基氨基或c i 6烷基酰基氨基-c i 6烷基取代；
[0031] 进一步优选地，Lp L2分别独立地选自以下基团：
[0032]
[0033] 其中，R#PRS分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷 基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烧 基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烷基、双烷基氣基、双烷基氣 基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、烷基酉先基氧基、烷基酉先基 氧基烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰 基、双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基和烷基酰基氨基烷基；优选地，馬和r 8分别独立地 选自氣、卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、C3 8环烷基、C3 8杂环烷基、c i 6烷氧基、 卤代Q 6烷基、羟基-c i 6烷基、氨基-c i 6烷基、羧基-c i 6烷基、氰基-c i 6烷基、硝基c i 6烷 基、c3 s环烷基-c i 6烷基、C 3 s杂环烷基-c i 6烷基、c i 6烷氧基-c i 6烷基、单c i 6烷基氨基、 单Ci 6烷基氨基-c i 6烷基、双c i 6烷基氨基、双c i 6烷基氨基-c i 6烷基、c i 6烷基酰基、c i 6 烷基酰基6烷基、c i 6烷氧基酰基、c i 6烷氧基酰基-c i 6烷基、c i 6烷基酰基氧基、c i 6烷 基酰基氧基6烷基、氨基酰基、氨基酰基-c i 6烷基、单c i 6烷基氨基酰基、单c i 6烷基氨 基酰基6烷基、双c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷基氨基酰基-c i 6烷基、c i 6烷基酰基氨基 和Ci 6烷基酰基氨基-c i 6烷基。
[0034] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0035] Rp私分别独立地选自氢、C i i。烷基、C3 s环烷基、C3 s杂环烷基、芳基和杂芳基，所 述的Ci i。烷基、C 3 s环烷基、C 3 s杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨 基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双 烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基 酰基或烷基酰基氨基取代；
[0036] 优选地，&、私分别独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基和杂 芳基，所述的Ci 6烷基、c3 6环烷基、c3 6杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟 基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、c i 6环烷基、c i 6杂环烷基、c i 6烷氧基，如甲氧基、乙氧 基、丙氧基，羟基6烷基、羧基-c i 6烷基、单c i 6烷基氨基、双c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰 基、Ci 6烷氧基酰基、c i 6烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷基氨基酰 基、c16烷基酰基氨基取代；
[0037] 进一步优选地，Ri、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、 噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃 基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯 基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、 G 6烷基、C i 6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基，羟基-C i 6烷基、駿基-C i 6烷基、单c i 6烧 基氨基或双Ci 6烷基氨基取代。
[0038] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0039] R3、R4分别独立地选自氣、C i i。烷基、C 3 8环烷基和C 3 8杂环烷基，所述的C i i。烷基、 c3 s环烷基和c3 s杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷 基、杂环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基取代；
[0040] 进一步优选地，R3、R4分别独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 7环烷基、C 3 7杂环烷基，所 述的Ci 6烷基、C 3 7环烷基和C 3 7杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、 硝基、Ci 6烷基、C 3 7环烷基、C 3 7杂环烷基、c i 6烷氧基、芳基或杂芳基取代；
[0041] 更进一步优选地，R3、R4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四 氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基和哌嗪基可以被一个或多个卤素、 羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、Ci 6烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、Q 6 烷氧基、苯基或杂芳基取代。
[0042] 在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物及其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0043] R5、R6分别独立地选自氣、氛基、羟基、氣基、C i i。烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、 卤素、C16烷氧基-C16烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或 η为2时，各1? 5或R 6与其连接的C原子可形成C 3 s环烷基或C 3 s杂环烷基；所述的羟基、氨 基、G i。烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、卤素、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和杂芳基可以被 个或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、 羧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷 基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代；
[0044] 优选地，R5、&分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、q 6烷基、C3 7环烷基、C3 7杂 环烷基、卤素、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3， 当m或η为2时，各1?5或R 6与其连接的C原子可形成C 3 6环烷基或C 3 6杂环烷基；所述的羟 基、氣基、G 6烷基、C 3 7环烷基、C 3 7杂环烷基、卤素、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和杂芳基可 以被个或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基 烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基醜基、烷氧基醜基烷基醜基氧基、氣基醜基、 单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代；
[0045] 更进一步优选地，R5、R6分别独立地选自氢、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷 基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、1，3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、 N-烷基哌嗪基、1，3-二氧己环基、氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲 基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，或者当
m或η为2时， 各自独立地选自氮杂螺烷基（例如氮杂螺[2. 4]庚 q 烷基、氮杂螺[3. 4]辛烷基、氮杂螺[4. 4]壬烷基、氮杂螺[2. 5]辛烷基、氮杂螺[3. 5]壬烷 基、氣杂螺[4. 5]癸烷基、氣杂螺[2. 6]壬烷基、氣杂螺[3. 6]癸烷基）、氧氣杂螺烷基（例 如氧杂-氮杂螺[2. 4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3. 4]辛烷基、氧杂-氮杂螺[4. 4]壬烷基、 二氧杂-氮杂螺[4. 4]壬烷基、氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基、二氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷 基、三氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基）和氮杂双环烷基（例如氮杂双环[3. 1. 0]己烷、氮杂双 环[3. 2. 0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、八氢-1H-吲哚基、氮杂双环 [2.2. 1]庚烷基）；所述的羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢 噻唑基、四氢噁唑基、1，3-二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、1，3-二氧己环基、 氟、氯、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、苯基、 萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基和吡啶基，或者当m或η为2时，所述的氮杂螺烷基 (氮杂螺[2.4]庚烷基、氮杂螺[3.4]辛烷基、氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂螺[2. 5]辛烷基、 氮杂螺[3. 5]壬烷基、氮杂螺[4. 5]癸烷基、氮杂螺[2. 6]壬烷基、氮杂螺[3. 6]癸烷基）、 氧氮杂螺烷基（例如氧杂-氮杂螺[2. 4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3. 4]辛烷基、氧杂-氮杂 螺[4. 4]壬烷基、二氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、氧杂-氣杂螺[4. 5]癸烷基、二氧杂-氣杂 螺[4. 5]癸烷基、三氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基）和氮杂双环烷基（例如氮杂双环[3. 1. 0] 己烷、氮杂双环[3. 2. 0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1Η-异吲哚基、八氢-1Η-吲哚 基、氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基）可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、 环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基醜基、烧氧 基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代。
[0046] 在一些具体的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中
自独立地选自取代或未取
代的 < 所述取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、 ，. 硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基 酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨 基。
[0047] 在一些优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物及其药学可接受的盐、异 构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式I为通式Ia，
[0048]
[0049] 其中Ο为S构型。
[0050] 根据本发明，在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I或通式la的化 合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0051] Ra、Rj别独立地选自Η、(^ 6烷基、C3 6环烷基、C3 6杂环烷基、苯基、萘基和含有1-3 个杂原子的C5 6杂芳基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成C 3 7环烷基、C 3 7杂环烷基、 螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂螺癸烷、二氮 杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷、氧氮杂螺庚烷、氧氮杂螺辛烷、氧 氮杂螺壬烷、氧氮杂螺癸烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、氧杂螺壬烷、氧杂螺癸烷、二氧杂螺 庚烷、二氧杂螺辛烷、二氧杂螺壬烷或二氧杂螺辛烷，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、 萘基、杂芳基、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、螺癸烷、氮杂螺庚烷、氮杂螺辛烷、氮杂螺壬烷、氮杂 螺癸烷、二氮杂螺庚烷、二氮杂螺辛烷、二氮杂螺壬烷、二氮杂螺癸烷、氧氮杂螺庚烷、氧氮 杂螺辛烷、氧氮杂螺壬烷、氧氮杂螺癸烷、氧杂螺庚烷、氧杂螺辛烷、氧杂螺壬烷、氧杂螺癸 烷、二氧杂螺庚烷、二氧杂螺辛烷、二氧杂螺壬烷和二氧杂螺辛烷可以被一个或多个羟基、 氧代、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代 Q 3烷基、C i 3烷氧基、羟基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、杂芳基C i 3烷基、单C i 3 烷基氨基、双Ci 3烷基氨基、c i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c i 3烷氧基酰基、c i 3烷基 酰基氧基、氨基酰基、单Q 3烷基氨基酰基、双c i 3烷基氨基酰基或c i 3烷基酰基氨基取代；
[0052] R。选自氢、羟基、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、羟基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、单c i 6烷基氨 基、双Ci 6烷基氨基、C 3 6环烷基和C 3 6杂环烷基，其中f选自1、2和3 ;
[0053] p、q分别独立地选自1、2和3 ;
[0054] Q、L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基_、咪唑并吡 啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、 异噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪 唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁 唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、 G 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、C i 6烷氧基、卤代C i 6烷基、羟基-C i 6烷基、氣基-C i 6烧 基、羧基-Ci 6烷基、氰基-c i 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 s环烷基-c i 6烷基、c3 s杂环烷基-c i 6 烷基、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、单c i 6烷基氨基、单c i 6烷基氨基-c i 6烷基、双c i 6烷基氨基、 双Ci 6烷基氨基-c i 6烷基、c i 6烷基酰基、c i 6烷基酰基-c i 6烷基、c i 6烷氧基酰基、c i 6烷氧 基酰基6烷基、c i 6烷基酰基氧基、c i 6烷基酰基氧基-c i 6烷基、氨基酰基、氨基酰基-c i 6 烷基、单Q 6烷基氨基酰基、单c i 6烷基氨基酰基-c i 6烷基、双c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷 基氨基酰基6烷基、c i 6烷基酰基氨基或c i 6烷基酰基氨基-c i 6烷基取代；
[0055] Ri、R2分别独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 s环烷基、C 3 s杂环烷基、芳基和杂芳基，所述 的C16烷基、C3S环烷基、C3S杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氰基、硝基、Q 6烷基、C i s环烷基、C i s杂环烷基、C i 6烷氧基、羟基-C i 6烷基、羧基-C i 6 烷基、单Q 6烷基氨基、双C i 6烷基氨基、C i 6烷基酰基、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷基酰基氧基、 氨基酰基、单Q 6烷基氨基酰基、双C i 6烷基氨基酰基或C i 6烷基酰基氨基取代；
[0056] R3、R4分别独立地选自氣、C i 6烷基、C 3 8环烷基和C 3 8杂环烷基，所述的C i 6烷基、 c3 s环烷基和C 3 s杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、c i 6烷基、 C3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、c i 6烷氧基、芳基或杂芳基取代；和
[0057] R5、R6分别独立地选自氣、氛基、羟基、氣基、C i 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、齒 素 、Ci 6烷氧基-c i 6烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为 2时，各1?5或R 6与其连接的C原子可形成C 3 s环烷基或C 3 s杂环烷基；所述的羟基、氨基、 G 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、卤素 、c i 6烷氧基_C i 6烷基、芳基和杂芳基可以被一个 或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、Ci 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、c i 6烷氧基、 羟基Ci 6烷基、羧基c i 6烷基、单c i 6烷基氨基、双c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰基、c i 6烷氧基 酰基Q 6烷基酰基氧基、氨基酰基、单c i 6烷基氨基酰基、双c i 6烷基氨基酰基或c i 6烷基酰 基氨基取代。
[0058] 根据本发明，在另一些优选的实施方案中，本发明提供的化合物为通式I或通式 la的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
[0059] Ra、Rb分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁 基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、 氧氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂 环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪 唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基或吡 嗪基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂 环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己 基、氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧 杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、螺[2. 4] 庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺 [2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4]辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬 烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2.4]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、 二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2. 4]庚烷、氧 氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺[4. 4]壬烷、氧氮杂螺[2. 5]辛烷、氧氮杂螺[3. 5]壬烷、氧氮 杂螺[4. 5]癸烷、氧杂螺[2. 4]庚烷、氧杂螺[3. 4]辛烷、氧杂螺[4. 4]壬烷、氧杂螺[2. 5] 辛烷、氧杂螺[3. 5]壬烷、氧杂螺[4. 5]癸烷、二氧杂螺[2. 4]庚烷、二氧杂螺[3. 4]辛烷、 二氧杂螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷或二氧杂螺[4. 5]癸烷， 所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂 环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环 丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二 氧杂环庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺 [4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺[2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4] 辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮 杂螺[2. 4]庚烷、二氮杂螺[3. 4]辛烷、二氮杂螺[4. 4]壬烷、二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂 螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2. 4]庚烷、氧氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺 [4. 4]壬烧、氧氮杂螺[2. 5]辛烧、氧氮杂螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺[4. 5]癸烧、氧杂螺[2. 4] 庚烧、氧杂螺[3. 4]辛烧、氧杂螺[4. 4]壬烧、氧杂螺[2. 5]辛烧、氧杂螺[3. 5]壬烧、氧杂 螺[4. 5]癸烧、二氧杂螺[2. 4]庚烧、二氧杂螺[3. 4]辛烧、二氧杂螺[4. 4]壬烧、二氧杂螺 [2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷和二氧杂螺[4. 5]癸烷可以被一个或多个羟基、氧代、氨 基、駿基、卤素、氛基、硝基、G 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代c i 3烧 基、Ci 3烷氧基、羟基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、杂芳基C i 3烷基、单C i 3烷基氨 基、双Ci 3烷基氨基、c i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、c i 3烷氧基酰基、c i 3烷基酰基氧 基、氨基酰基、单Q 3烷基氨基酰基、双c i 3烷基氨基酰基或c i 3烷基酰基氨基取代；
[0060] R。选自氢、羟基、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、羟基C i 6烷 基、氨基Ci 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基c i 6烷基、硝基c i 6烷基、c i 6烷氧基、单c i 6烷基氨 基、双Ci 6烷基氨基、C 3 6环烷基和C 3 6杂环烷基，其中f选自1和2 ;
[0061] 分别独立地选自以下基团：
[0062]
其中，馬和r8分别独立地选自氢、卤素 、c i 6烷基、c i 6烷氧基、卤代c i 6烷基、羟基-c i 6烷基 和Q 6烷氧基-c i 6烷基；
[0063] p、q分别独立地选自1和2 ;
[0064] &、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷 基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基和苯基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基和苯基可以被一个或多个卤素、羟基、氨 基、駿基、氛基、硝基、G 6烷基、C i 6环烷基、C i 6杂环烷基、C i 6烷氧基、羟基-C i 6烷基、駿 基-Ci 6烷基、单c i 6烷基氨基、双c i 6烷基氨基、c i 6烷基酰基、c i 6烷氧基酰基、c i 6烷基酰 基氧基、氨基酰基、单Q 6烷基氨基酰基、双c i 6烷基氨基酰基或c i 6烷基酰基氨基取代；
[0065] R3、心分别独立地选自氢、C i 6烷基、C 3 6环烷基、C 3 6环烷基-C i 6烷基_、C 3 6杂环 烷基和c3 6杂环烷基-c i 6烷基-，所述的C i 6烷基、C 3 6环烷基、C 3 6环烷基-c i 6烷基-、C 3 6 杂环烷基和c3 6杂环烷基-c i 6烷基-可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、 Q 6烷基、c i 6烷氧基、芳基或杂芳基取代；和
[0066] R5、R6分别独立地选自氣、卤素、氛基、羟基、氣基、駿基、硝基、Ci 6烷基、C3 6环烷基、 C3 6杂环烷基、C i 6烷氧基[if代烷基、氛基C i 6烷基、羟基C i 6烷基、氣基C i 6烷基、駿基C i 6烧 基、硝基Ci 6烷基、C 3 6环烷基-c i 6烷基或C 3 6杂环烷基-c i 6烷基，或者当m或η为2时，
士自独立地选自氮杂螺烷基、氧氮杂螺烷基和氮杂双环烷基，优选 地，所述氮杂螺烷基为氮杂螺[2. 4]庚烷基、氮杂螺[3. 4]辛烷基、氮杂螺[4. 4]壬烷基、氮 杂螺[2. 5]辛烷基、氮杂螺[3. 5]壬烷基、氮杂螺[4. 5]癸烷基、氮杂螺[2. 6]壬烷基或氮 杂螺[3. 6]癸烷基，所述氧氮杂螺烷基为氧杂-氮杂螺[2. 4]庚烷基、氧杂-氮杂螺[3. 4] 辛烷基、氧杂_氣杂螺[4. 4]壬烷基、二氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、氧杂-氣杂螺[4. 5] 癸烷基、二氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基或三氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基，以及所述氮杂双环 烷基为氮杂双环[3. 1. 0]己烷、氮杂双环[3. 2. 0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八氢-1Η-异 吲哚基、八氢-1Η-吲哚基、氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基。
[0067] 本发明提供了以下具体化合物：
[0068]
[0069] V-* Ο
[0070] 本发明还提供了用于制备本发明化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药的式（II)的中间体：
[0071]
[0072] 其中，
[0073] Ra、Rb分别独立地选自Η、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者R a、Rb与其 连接的C原子一起形成环烷基、杂环烷基、螺环烷基或杂螺环烷基，所述的烷基、环烷基、杂 环烷基、螺环烷基、杂螺环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤 素、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烧 基、芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷 氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取 代；
[0074] R。选自氣、羟基、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烧 基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、单烷基氣基、双烷基氣基、环烷基和杂环烷基， 其中f选自1、2和3 ;
[0075] R21、R22分别独立地选自三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基和
:31、R32分别独立地选自氢和G 6烷基，或R31、R32环合，一起与它们连接的原子 构成5至7元任选被一个或多个Q 6烷基、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基或C i 6烷氧基取代的 杂环；优选地，R21、R22:
[0076] 另一方面，本发明提供本发明的通式（I)的化合物的制备方法，包括：
[0077]
[0078] a)式（1)的化合物与式（N)的化合物缩合反应得到式⑵的中间体；
[0079] b)式⑵的中间体与水合肼反应得到式（3)的中间体；
[0080] c)式（3)的中间体与式（M)的化合物反应得到式⑷的中间体；
[0081] d)式（4)的中间体经还原反应得到式（5)的中间体；
[0082] e)式（5)的中间体经偶联反应得到式（6)的中间体；
[0083] f)式（6)的中间体经偶联反应得到式（7)的中间体；
[0084] g)式（7)的中间体酰胺化得到通式⑴的化合物。
[0085] 其中，Ra、Rb、Rc、&、R2、R 3、R4、R5、R6、Q、LjP f 具有通式 I 中的含义，M i表示氢、三 甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，M2表示氢、三甲基硅基乙氧基、叔丁氧羰基，Y表示卤素，优选 为氯、溴、碘。
[0086] 第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药。
[0087] 在一些实施方案中，本发明提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物。在另一些实施方案中，本 发明提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药和另一种或多种HCV抑制剂的组合物。
[0088] 在一些实施方案中，本发明提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构 体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防由 丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病。
[0089] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的通式I的化合物或 其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：干 扰素、三唑类核苷类药物、甘草甜素复方制剂、HCV蛋白酶抑制剂等。
[0090] 可以将本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给 药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通 过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜（例如口腔粘膜或直肠等） 吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型， 具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领 域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
[0091] 第四方面，本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病的方 法和在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒引起的肝脏疾病药物中的应用，包括向丙型肝炎 病毒引起的肝脏疾病患者施用本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结 晶或前药或者包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的 药物组合物，以有效抑制HCV，阻止病程进展。在一些实施方案中，本发明提供用于治疗和/ 或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予治疗和/ 或预防有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本 发明的药物组合物。可以向有需要的哺乳动物给予本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物以抑制HCV，阻止病程进展。
[0092] 在另一些实施方案中，所述治疗和/或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的方法或 用途还包括向所述个体给予本发明的式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合 物、结晶或前药或含有它们的药物组合物且在给予本发明的式I的化合物或其药学可接受 的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或含有它们的药物组合物之前、之后或同时给予至少 一种具有抗HCV活性的其它化合物。在一些实施方案中，所述其它化合物中的至少一种为 干扰素或利巴韦林。在一些具体的实施方案中，所述干扰素选自干扰素 a2B、PEG化的干 扰素 α、同感干扰素、干扰素 α2Α和成淋巴细胞样干扰素 τ。在另一些实施方案中，所述 其它化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12、干扰RNA、反义 RNA、咪喹莫特、利巴韦林、5' -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。在另一些 实施方案中，所述其它化合物中的至少一种可有效抑制靶标的功能以治疗HCV感染，所述 靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV NS5B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS3/4A蛋白和頂PDH。
[0093] 术语说明
[0094] 本发明的"烷基"是指直链或支链的饱和烃基。合适的烷基为取代或未取代的Q 1Q 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正 戊基、异戊基、环戊基、环己基、正己基等。
[0095] 本发明的"环烷基"是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的 具有3-10个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0096] 本发明的"烷氧基"是指-0-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为Q i。烷氧基，如 G 8烷氧基，c i 7烷氧基，c i 6烷氧基，c i 5烷氧基，c i 4烷氧基，c i 3烷氧基，包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
[0097] 本发明的"杂环烷基"是指含有杂原子的环状的饱和烃基。
[0098] 本发明的"杂原子"是指N、0或S。
[0099] 本发明的"卤素"是指氟、氯、溴、碘。
[0100] 本发明的"卤代烷基"是指至少被一个卤素取代的烷基。
[0101] 本发明的"卤代烷氧基"是指至少被一个卤素取代的烷氧基。
[0102] 本发明的"螺环烷基"是指共用一个碳原子的双环脂环烃基，本发明的"螺C7 13环 烷基"是指由7-13个原子构成、且共用一个碳原子的双环脂环烃基，本发明的"螺C7 η环 烷基"是指由7-11个原子构成、且共用一个碳原子的双环脂环烃基。根据本发明，合适的 螺环烷基，如螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺 [4. 5]癸烧等。
[0103] 本发明的"杂螺环烷基"是指至少含有一个杂原子、且共用一个碳原子的双环脂环 烃基，本发明的"氮杂螺C 7 13环烷基"是指含有一个氮原子、由7-13个原子构成、且共用一 个碳原子的双环脂环烃基，本发明的"二氮杂螺C 7 13环烷基"是指含有两个氮原子、由7-13 个原子构成、且共用一个碳原子的双环脂环烃基，本发明的"氧氮杂螺C 7 13环烷基"是指含 有一个氮原子和一个氧原子、由7-13个原子构成、且共用一个碳原子的双环脂环烃基，本 发明的"氧杂螺C 7 13环烷基"是指含有一个氧原子、由7-13个原子构成、且共用一个碳原 子的双环脂环烃基，本发明的"二氧杂螺C 7 13环烷基"是指含有两个氧原子、由7-13个原子 构成、且共用一个碳原子的双环脂环烃基，根据本发明，合适的杂螺环烷基，如氮杂螺[2. 4] 庚烷、氮杂螺[3.4]辛烷、氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂 螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2.4]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、二氮杂 螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2.4]庚烷、氧氮杂 螺[3. 4]辛烧、氧氮杂螺[4. 4]壬烧、氧氮杂螺[2. 5]辛烧、氧氮杂螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺 [4. 5]癸烷、氧杂螺[2. 4]庚烷、氧杂螺[3. 4]辛烷、氧杂螺[4. 4]壬烷、氧杂螺[2. 5]辛烷、 氧杂螺[3. 5]壬烧、氧杂螺[4. 5]癸烧、二氧杂螺[2. 4]庚烧、二氧杂螺[3. 4]辛烧、二氧杂 螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷、二氧杂螺[4. 5]癸烷等。
[0104] 本发明的"氨基酰基"是指-C (0) -NH2。
[0105] 本发明的"单烷基氨基酰基"是指-C(0) -NH-烷基。
[0106] 本发明的"双烷基氨基酰基"是指_C(0)-N (烷基）（烷基）。
[0107] 本发明的"芳基"是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系， 其中至少稠合的环的一部分形成共辄的芳香系，其含有5至50个碳原子，优选约6至约14 个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚 联苯基和苊基。
[0108] 本发明的"杂芳基"是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被 杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为〇、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯 并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、 噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
[0109] 本发明的"C5S杂芳基"是指由五个原子、六个原子、七个原子或八个原子构成的单 环杂芳基。
[0110] 本发明的"溶剂合物"在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐） 和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。 如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
[0111] 本发明的"结晶"是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定 形。
[0112] 本发明的"异构体"是指分子中原子在空间上排列方式不同所产生的立体异构体， 包括对映异构体和非对映异构体。
[0113] 本发明的"前药"是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本 发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和 /或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
[0114] 本发明的"药学可接受的盐"是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐， 所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、 富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
[0115] 本发明的"药物组合物"是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、 溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混 合物。
[0116] 本发明的"药学上可接受的载体"是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给 予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、 等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明 化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡 萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以 及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
[0117] 本发明的"赋形剂"指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。 赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物 油、聚乙二醇。
【具体实施方式】
[0118] 下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范 围。
[0119] 实施例 IN- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0120]
[0121] 步骤1 (E)-3-(4-溴-2-羟基苯基）-1-(4-碘苯基）-2-丙烯-1-酮的制备
[0122]
[0123] 称取5g 4-溴-2-羟基苯甲醛和6. 4g 4-碘苯乙酮于反应瓶中，加入60mL无水乙 醇，0-4°C下加入25mL 10% Κ0Η，室温反应18h，反应结束后，浓缩，加水，浓盐酸调PH至6， 过滤，水洗，干燥得标题化合物。
[0124] 虫 NMR: (300MHz，d6-DMS0) δ 10. 83 (s，1H)，7. 95-7. 99 (m，3H)，7. 82-7. 90 (m，4H)，7 ? 06-7. 12(m，2H)。
[0125] 步骤25-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-基）苯酚的制备
[0126]
[0127] 称取5. 9g步骤1所得化合物（E) -3- (4-溴-2-羟基苯基）-1- (4-碘苯基）-2-丙 烯-1-酮于反应瓶中，加入1〇〇11^1'册溶解，加入1.3880%水合肼，室温反应1711，反应结 束后，浓缩至干，加入乙醇，过滤，干燥得标题化合物。
[0128] 4 NMR: (300MHz，d6-DMS0) δ 10. 10 (s，1H)，7. 72 (d，2H)，7. 40 (d，2H)，7. 20 (d，1H)， 6. 94-6. 98 (m，2H)，4. 96 (m，1H)，3. 36-3. 45 (m，1H)，2. 64-2. 73 (m，1H)。
[0129] 步骤38-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0130]
[0131] 称取lg步骤2制备的化合物5-溴-2- (3- (4-碘苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 P坐-5-基）苯酸于反应瓶中，加入5mL THF与20mL甲醇混合溶液溶解，加入360mg苯甲醛， 室温反应22h，反应结束后，过滤，干燥得标题化合物。
[0132] MS (ESI) : [M+H]+= 531 〇
[0133] 步骤48-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的 制备
[0134]
[0135] 称取lg步骤3制备的化合物8-溴-2-(4-碘苯基）-5-苯基-5, 10b-二氢-1H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪于反应瓶中，加入40mL乙腈和5mL水悬浮，加入2g硝酸 铈铵，室温反应17h，反应结束后，过滤，干燥得标题化合物。
[0136] NMR (300MHz, d6-DMS0) δ 7. 81 (d, 2Η), 7. 70 (d, 1Η), 7. 63 (d, 2H), 7. 47 (m, 3H), 7. 41(m，4H)，7.24(m，2H)。
[0137] 步骤55-苯基(4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧杂环戊棚烧_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0138]
[0139] 称取350mg步骤4制备的化合物8-溴-2- (4-碘苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡 挫并[1，5-c] [1，3]噁嗪、386mg联硼酸频哪醇酯、54mg Pd(dppf)Cl2、260mg醋酸钾于反应 瓶中，加入10mL二氧六环，150°C反应2h，浓缩，柱层析提纯得标题化合物。
[0140] MS (ESI) : [M+H]+= 577〇
[0141] 步骤6 (2S)-1-叔丁氧羰基-2-甲酰基吡咯烷的制备
[0142]
[0143] 在250mL的茄形瓶中，加入16mL草酰氯，125mL无水二氯甲烷，氮气保护且-78°C 下，缓慢加入10mL溶有23mL DMS0的二氯甲烷溶液，10mL溶有10g (s) -1-叔丁氧羰基-2-羟 甲基吡咯烷的二氯甲烷溶液，加完后，-78°C下继续搅拌30min，然后慢慢滴加46mL三乙胺 (TEA)，滴毕，0-4°C搅拌30min，反应结束后，把反应液慢慢倒入100g冰块中，加入200mL饱 和氯化钠水溶液，二氯甲烷萃取（3 X 200mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题 化合物，直接用于下一步反应。
[0144] MS (ESI) : [M+H]+= 200 〇
[0145] 步骤7 (2S) -1-叔丁氧羰基-2- (1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制备
[0146]
[0147] 称取12g步骤6制得的化合物（2S) -1-叔丁氧羰基-2-甲酰基吡咯烷于lOOmL反 应瓶中，加入30mL无水甲醇和30mL氨水溶液溶解，0-4°C下，缓慢滴加14mL乙二醛，室温反 应16h，反应结束后，反应液经浓缩去除大部分的乙醇，加入二氯甲烷萃取（3X50mL)，合并 有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱层析纯化得到标题化合物。
[0148] MS (ESI) : [M+H]+= 238〇
[0149] 步骤8 (2S) -1-叔丁氧羰基-2- (4, 5-二溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制备
[0150]
[0151] 称取2. 4g步骤7制备的化合物（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(1Η-咪唑-2-基）吡 咯烷于lOOmL反应中，加入3. 6g N-溴代丁二酰亚胺（NBS)和30mL THF，氮气保护条件下室 温反应3h，反应结束后，加入20mL水，乙酸乙酯萃取（3 X 60mL)，合并有机相，干燥，过滤，浓 缩，柱层析纯化得到标题化合物。
[0152] MS (ESI) : [M+H]+ = 394〇
[0153] 步骤9 (2S)-1-叔丁氧幾基_2_ (5_漠-1H-味唑_2_基）吡略烧的制备
[0154]
[0155] 称取9. 58g步骤8制备的化合物（2S) -1-叔丁氧羰基-2- (4, 5-二溴-1H-咪 唑-2-基）吡咯烷和3. 0g亚硫酸钠于lOOmL反应瓶中，加入50mL体积比为1:1的乙醇/ 水混合溶液，90°C反应24h，过滤，浓缩，柱层析得到标题化合物。
[0156] MS(ESI) : [M+H]+= 316。
[0157] 步骤 101-叔丁 氧幾基-(S) _2_ (5_ (2_ (4_ (2_ ((2S)-1-叔丁 氧幾基 P比 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0158]
[0159] 称取523mg步骤5制得的化合物5-苯基-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环 戊硼烷-2基）-2- (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并
[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪于干燥的100ml两口烧瓶中，加入631mg步骤9制得的化合 物（2S) -1-叔丁氧基羰基-2- (5-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷，83mgPd (dppf) Cl2,0· 39g 碳 酸铯，3mL水和9mL 1，4-二氧六烷，氮气保护条件下100°C反应15h，反应结束后，反应液冷 却到室温，加入50mL水，室温搅拌2h，乙酸乙酯萃取（3 X 60mL)，合并有机相，干燥，过滤，浓 缩，柱层析纯化得到标题化合物。
[0160] MS (ESI) : [M+H]+= 795〇
[0161] 步骤 11 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0162]
[0163] 称取565mg步骤10制备的化合物1-叔丁氧羰 基-(S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1-叔丁氧羰基吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯，加入5mL DCM 溶解，加入lmL TFA，室温反应2h，浓缩干，加水，饱和碳酸氢钠溶液调PH至8,过滤，干燥得 标题化合物。
[0164] MS (ESI) : [M+H]+= 595〇
[0165] 步骤 12N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯的制备
[0166]
[0167] 称取100mg步骤11制备的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪 P坐-2-基）吡略和66mg moc-缴氨酸，加入10mL乙腈，冰浴冷却下加入148mg DIPEA，反应 0. 5h，加入72mg EDCI，12mg Η0ΒΤ，室温反应18h，浓缩，柱层析提纯得标题化合物。
[0168] 4 NMR(500MHz，d6-DMS0) δ 7. 81-7. 88 (m，4H)，7. 38-7. 71 (m，10H)，7. 21-7. 27 (m，4 H), 5. 05-5. ll(m, 2H), 4. 08-4. 09 (m, 2H), 3. 81-3. 83 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 97-2. 25 (m, 10H )，0· 81-0. 89(m, 12H) 〇
[0169] MS (ESI) : [M+H]+= 909 〇
[0170] 实施例 2N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯
[0171]
[0172] 步骤18-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0173]
[0174] 以实施例1步骤2制备的化合物5-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4,5-二氢-1H-吡 唑-5-基）苯酚和4-叔丁基苯甲醛为原料，按照实施例1步骤3的方法制得标题化合物。
[0175] 巾 NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 7. 77 (d，2H)，7. 40-7. 47 (m，6H)，7. 14 (s，1H)，7. 0-7. 08 (m，2H)，6. 86 (s，1H)，4. 82 (d，1H)，3. 51-3. 60 (m，1H)，3. 33 (m，1H)，1. 25 (s，9H)。
[0176] 步骤28-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H_苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0177]
[0178] 以步骤1制备的化合物8-溴-2-(4-碘苯基）-5-(4-叔丁基苯基）_5, 10b-二 氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪为原料，按照实施例1步骤4的方法制得标题 化合物。
[0179] MS(ESI) : [M+H]+= 585。
[0180] 步骤35-(4_叔丁基苯基）_8_(4, 4, 5, 5_四甲基_1，3, 2_二氧杂环戊棚烧_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0181]
[0182] 以步骤2制备的化合物8_漠_2_ (4_鹏苯基）_5_ (4_叔丁基苯基）-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪为原料，按照实施例1步骤5的方法制得标题化合物。
[0183] MS(ESI) : [M+H]+= 633。
[0184] 步骤 4 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制 备
[0185]
[0186] 以步骤3制备的化合物5_ (4_叔丁基苯基）_8_ (4, 4, 5, 5_四甲基_1，3, 2_二氧杂 环戊硼烷-2基）-2- (4- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪和（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基） 吡咯烷为原料，按照实施例1步骤10和11的方法制得标题化合物。
[0187] MS (ESI) : [M+H]+= 651 〇
[0188] 步骤 5N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯的制备
[0189]
[0190] 以步骤4制备的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯和M0C-缬氨酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制 得标题化合物。
[0191] 4 NMR(300MHz，d6-DMS0) δ 11. 84(S，1H)，11. 75(s，1H)，7· 79-7. 88(m，2H)，7. 67(m ,2H), 7. 21-7. 57 (m, 10H), 7. 07-7. 12 (m, 3H), 5. 06 (m, 2H), 4. 07 (m, 2H), 3. 80 (m, 4H), 3. 54 (s ，6H)，2. 13 (m，4H)，1. 96 (m，6H)，1. 24 (s，9H)，0· 84-0. 91 (m，12H)。
[0192] MS(ESI) : [M+H]+= 965。
[0193] 实施例 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e] 吡唑并[l，5-c][l，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0194]
[0195] 步骤18-溴-2-(4-碘苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5, 10b-二氢-1H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0196]
[0197] 以实施例1步骤2制备的化合物5-溴-2-(3-(4-碘苯基）-4,5-二氢-1H-吡 咯-5-基）苯酚和5-乙基噻吩-2-甲醛为原料，按照实施例1步骤3的方法制得标题化合 物。
[0198] NMR (300MHz, d6-DMS0) δ 7. 76 (d, 2Η), 7. 46 (d, 2Η), 7. 05-7. 12 (m, 3Η), 6. 93-6. 96 (m, 2Η), 6. 73 (d, 1Η), 5. 04 (d, 1H), 3. 54-3. 64 (m, 1H), 3. 36 (m, 1H), 2. 71-2. 79 (m, 2H), 1. 20 (t, 3H)。步骤25- (5_乙基噻吩_2_基）_8_ (4, 4, 5, 5_四甲基-1, 3, 2_二氧杂环戊棚烧_2 基）-2-(4-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯基）-5H-苯并[e]吡唑 并[1，5-c] [1，3]噁嗪的制备
[0199]
[0200] 以步骤1制备的化合物8-溴-2- (4-碘苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5, 10b-二 氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪为原料，按照实施例1步骤4和5的方法制得 标题化合物。
[0201] MS(ESI) : [M+H]+= 611。
[0202] 步骤 31-叔丁 氧幾基-(S) _2_ (5_ (2_ (4_ (2_ ((2S)-1-叔丁 氧幾基 P比 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0203]
[0204] 以步骤2制备的化合物5-(5-乙基噻吩-2-基）-8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二 氧杂环戊硼烷-2-基）-2-(4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）苯 基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪和实施例1步骤9所得物（2S)-1-叔丁氧基 幾基_2_ (5_漠-1H-味唑_2_基）啦略烧为原料，按照实施例1步骤10的方法制得标题化 合物。
[0205] MS (ESI) : [M+H]+= 829〇
[0206] 步骤 4 (S) -2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙 基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯 的制备
[0207]
[0208] 以步骤3制备的化合物（2S)-2-(5-(4-(8-(2-((2S)-1-叔丁氧羰基吡 咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] 噁嗪-2-基）苯基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-碳酸叔丁酯为原料，按照实施例1步骤11 的方法制得标题化合物。
[0209] MS (ESI) : [M+H]+= 629〇
[0210] 步骤 5N-((2S)-1-(⑶-2-(5-(2-(4-(2-( (2S)-1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲 基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-咪唑-5-基）苯基）-5- (5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0211]
[0212] 以步骤4制备的化合物⑶-2- (5- (2- (4- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-咪 唑-5-基）苯基）-5-(5-乙基噻吩-2-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯和M0C-缬氨酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制 得标题化合物。
[0213] 4 NMR (500MHz，d6-DMS0) δ 11. 86 (s，1H)，11. 76 (s，1H)，7. 79-7. 85 (m，4H)，7. 44-7 .69 (m, 6H), 7. 25-7. 28 (m, 3H), 6. 82 (m, 1H), 6. 69 (m, 1H), 5. 07 (m, 2H), 4. 02-4. 09 (m, 2H), 3. 80 (m，4H)，3. 54 (s，6H)，2. 67-2. 71 (m，2H)，2. 14 (m，4H)，1. 96 (m，6H)，1. 13 (t，3H)，0· 85-0. 9 3(m，12H) 〇
[0214] MS (ESI) : [M+H]+= 943 〇
[0217] 步骤1N-(4-乙酰基苯基）乙酰胺的制备[0218]
[0215] 实施例 4N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0216]
[0219] 取50mL醋酐于反应瓶中，分批加入5. 4g对乙酰基苯胺，加毕，室温反应lh，反应结 束后，将反应液倒入200mL冰水中，过滤，干燥得标题化合物。
[0220] MS (ESI) : [M+H]+= 178〇
[0221] 步骤2N-(4-乙酰基-2-硝基苯基）乙酰胺的制备
[0222]
[0223] 取40mL发烟硝酸于反应瓶中，0_5°C下分批加入5.06g步骤1制备的化合物 N- (4-乙酰基苯基）乙酰胺，加毕，0-5°C继续反应2h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，乙 酸乙酯萃取（3 X 20mL)，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得标题化合物。
[0224] MS (ESI) : [M+H]+= 223〇
[0225] 步骤3 (E) -1- (4-氨基-3-硝基苯基）-3- (4-溴-2-羟基苯基）-2-丙烯-1-酮的 制备
[0226]
[0227] 称取1.33g步骤2制备的化合物N-(4-乙酰基-2-硝基苯基）乙酰胺、1.2g 4-溴-2-羟基苯甲醛于反应瓶中，加入40mL无水乙醇溶解，分批加入6. 7g Κ0Η，加完室温 反应2h，反应结束后，浓缩，残留物加水，浓盐酸调PH至6,过滤得标题化合物。
[0228] MS (ESI) : [M+H]+= 363〇
[0229] 步骤42-(3-(4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-基）-5-溴苯酚的 制备
[0230]
[0231] 以步骤3制备的化合物（E)-1-(4_氧基_3_硝基苯基）_3_(4_漠_2_羟基苯 基）-2-烯基-1-丙酮为原料，按照实施例1步骤2的方法制得标题化合物。
[0232] MS (ESI) : [M+H]+= 377〇
[0233] 步骤 54-(8-溴-5-苯基-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制备
[0234]
[0235] 以步骤4制备的化合物2_ (3_ (4_氛基_3_硝基苯基）_4, 5_二氛-1H- P比 唑-5-基）-5-溴苯酚和苯甲醛为原料，按照实施例1步骤3的方法制得标题化合物。
[0236] 4 NMR(500MHz，d6-DMS0) δ 8. 07 (d，1H)，7. 75-7. 81 (m，3H)，7. 55 (d，2H)，7. 33-7. 4 2 (m，3H)，7. 15 (s，1H)，7. 02-7. 05 (m，3H)，6. 87 (s，1H)，4. 74 (d，1H)，3. 49-3. 58 (m，1H)，3. 31 (m， 1H)〇
[0237] 步骤64-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝 基苯胺的制备
[0238]
[0239] 以步骤5制备的化合物4-(8-溴-5-苯基-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺为原料，按照实施例1步骤4的方法制得标题化合 物。
[0240] NMR (500MHz, d6-DMS0) δ 8. 39 (d, 1Η), 7. 86 (dd, 1H), 7. 70 (d, 1H), 7. 59 (s, 2H), 7 ? 37-7. 48 (m, 7H)，7. 19-7. 22 (m, 2H)，7. 11 (d, 1H)。
[0241] 步骤74-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基） 苯-1,2-二胺的制备
[0242]
[0243] 称取800mg步骤6制备的化合物4- (8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺于反应瓶中，加入80mL异丙醇和20mL水，加入970mg铁 粉，回流反应2h，反应结束后，过滤，滤液浓缩，过滤得标题化合物。
[0244] MS (ESI) : [M+H]+= 433〇
[0245] 步骤81-叔丁氧羰基_(S)-2-(6-(8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯的制备
[0246]
[0247] 称取600mg步骤7制备的化合物4- (8-溴-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）苯-1，2-二胺和330mg Boc-L-脯氨酸于反应瓶中，加入30mL DCM溶 解，0-4°C 下加入 400mgDIPEA，反应 0.5h 后加入 360mg EDCI，210mg HOBt，室温反应 18h，浓 缩干，加入10mL醋酸，回流反应lh，浓缩干，加水，饱和碳酸氢钠溶液调PH至8,乙酸乙酯萃 取（3 X 20mL)，干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯得标题化合物。
[0248] MS (ESI) : [M+H]+ = 612。
[0249] 步骤91-叔丁氧羰基-(S)-2-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼 烷-2-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）吡咯的制备
[0250]
[0251] 以步骤8制备的化合物1_叔丁氧幾基-(S) _2_ (6_ (8_漠_5_苯基-5H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯为原料，按照实施例1 步骤5的方法制得标题化合物。MS (ESI) : [M+H]+= 660。
[0252] 步骤101-叔丁氧幾基-⑶-2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-1-叔丁氧幾基P比 咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0253]
[0254] 以步骤9制备的化合物1-叔丁氧羰基_(S)-2-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[l，5-c][l，3]噁 嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）吡咯和（2S)-1-叔丁氧基羰基-2-(5-溴-1H-咪 唑-2-基）吡咯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得标题化合物。MS (ESI) : [M+H]+ = 769〇
[0255] 步骤 11 (S)-2-(5-(2-(2-( (2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯 基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0256]
[0257] 以步骤10制备的化合物1_叔丁氧幾基_ (S) _2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-1-叔丁氧幾基 吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯为原料，按照实施例1步骤11的方法制得标题化合物。
[0258] MS (ESI) : [M+H]+= 569 〇
[0259] 步骤12^((23)-1-((3)-2-(5-(2-(2-((23)-1-(说-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲 酸甲酯
[0260]
[0261] 以步骤11制备的化合物（S)-2-(5-(2-(2-((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-6-基）-5-苯基-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基） 吡咯和M0C-缬氨酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制得标题化合物。
[0262] 4 NMR (500MHz，d6-DMS0) δ 12. 25 (s，1H)，11. 88 (s，1H)，7. 87-7. 96 (m，1H)，7. 33-7 .76 (m, 13H), 7. 23 (m, 2H), 5. 18 (s, 1H), 5. 05 (s, 1H), 4. 02-4. 07 (m, 2H), 3. 79-3. 85 (m, 4H), 3 ? 53 (s，6H)，1. 94-2. 22 (m，10H)，0· 84-0. 92 (m，12H)。
[0263] MS (ESI) : [M+H]+= 883〇
[0264] 实施例 5N- ((IS) -2- ((S) -2- (5- (2- (2- ((8S) -7- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬烷-8-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）-吡 咯-1-基）-2_氧代-1-苯基乙烷-1-基）氨基甲酸甲酯
[0265]
[0266] 步骤 14-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] II惡嗪-2-基）-2-硝基苯胺的制备
[0267]
[0268] 以实施例4步骤4制备的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和4-叔丁基苯甲醛为原料，按照实施例4步骤5的方法制得标题化 合物。
[0269] MS (ESI) : [M+H]+= 521 〇
[0270] 步骤24- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制备
[0271]
[0272] 以步骤1制备的化合物4-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5, 10b-二氢-1H-苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺为原料，按照实施例1步骤4的方法制得 标题化合物。
[0273] MS(ESI) : [M+H]+= 519。
[0274] 步骤34- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪_2_基）苯-1，2-二胺的制备
[0275]
[0276] 以步骤2制备的化合物4- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺为原料，按照实施例4步骤7的方法制得标题化合 物。
[0277] MS (ESI) : [M+H]+= 489 〇
[0278] 步骤47_节氧幾基-(S)-8-甲氧幾基_1，4_二氧杂_7_氣杂螺[4. 4]壬烧的制备
[0279]
[0280] 称取10g(S)-1-苄氧基羰基-2-甲氧基羰基-4-氧代吡咯于反应瓶中，加入100mL 甲苯和100mL乙二醇溶解，加入620mg对甲苯磺酸，165°C下Dean-Stark回流带水5h，反应 结束后，浓缩除去甲苯，加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩得标 题化合物。
[0281] 步骤5⑶_8_甲氧幾基_1，4_二氧杂_7_氣杂螺[4. 4]壬烧的制备
[0282]
[0283] 称取218mg步骤4所得物7-苄氧羰基-(S)-8-甲氧羰基-1，4-二氧杂-7-氮杂 螺[4. 4]壬烷于反应瓶中，加入5mL甲醇溶解，室温搅拌下加入43mg钯碳，氢气条件下室温 反应1小时，过滤，浓缩，得标题化合物，直接用于下一步反应。
[0284] 步骤6(S)-7-((S)_2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）-8_甲氧羰基-1，4-二氧 杂-7-氮杂螺[4. 4]壬烷的制备
[0285]
[0286] 称取187mg步骤5所得物（S) _8_甲氧幾基_1，4_二氧杂_7_氣杂螺[4. 4]壬烧、 380mg HATU、0. 5mL DIEA和175mg M0C-缬氨酸，置于反应瓶中，加入20mL二氯甲烷，室温反 应2h，反应结束后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层干燥，过滤，柱层析纯化，得标题化合物。
[0287] 步骤7 (S)-7-( (S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）_1，4-二氧杂-7-氮杂螺 [4.4]壬烷-8-甲酸的制备
[0288]
[0289] 称取2g步骤6所得物（S)-7-( (S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）-8_甲氧羰 基-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬烧，置于反应瓶中，加入20mL 1，4-二氧六环溶解，加 入IN LiOH水溶液15mL，室温反应lh后，调pH至4-5,二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，直 接用于下一步反应。
[0290] 步骤8^((23)-1-((3)-8-(6-(8-溴-5-(4-叔丁基苯基）-5!1-苯并[6]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬 烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0291]
[0292] 以步骤3制备的化合物4- (8-溟-5- (4-叔」基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并
[1，5_c] [1，3] B,惡嗪-2-基）苯-1，2-二胺和步骤7所得物（S)-7-( (S)-2-(甲氧基羰基氨 基）-3_甲基丁酰基）_1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-甲酸为原料，按照实施例4 步骤8的方法制得标题化合物。
[0293] MS (ESI) : [M+H]+= 783〇
[0294] 步骤 9N- ((2S) -1- ((S) -8- (6- (8- (4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼 烧_2_基）_5_ (4-叔丁基苯
[0295] 基）-5H_ 苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-2-基）-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨 基甲酸甲酯的制备
[0296]
[0297] 以步骤8制备的化合物N- ((2S) -1-(⑶-8- (6- (8-溴-5- (4-叔丁基苯基）-5H-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧杂-7-氮 杂螺[4.4]壬烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例 1步骤5的方法制得标题化合物。
[0298] MS (ESI) : [M+H]+= 831 〇
[0299] 步骤10⑶-2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷的制备
[0300]
[0301] 以实施例1步骤9制备的化合物（2S)-1-叔丁氧羰基-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基） 吡咯烷为原料，按照实施例1步骤11的方法制得标题化合物。
[0302] 步骤 1 IN- ((IS) -2- ((S) -2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）-吡咯-1-基）-2-氧代-1-苯 基乙烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0303]
[0304] 以步骤10制备的化合物⑶-2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）吡咯烷和M0C-苯甘氨 酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制得标题化合物。
[0305] 步骤 12N- ((IS) -2- ((S) -2- (5- (2- (2- ((8S) -7- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 酰基）-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬烷-8-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5- (4-叔 丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）-吡 咯-1-基）-2-氧代-1-苯基乙烷-1-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0306]
[0307] 以步骤 9 制备的化合物 N-((2S)-1-( (S)-8-(6-(8-(4, 4, 5, 5-四甲 基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-5-(4-叔丁基苯基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）-1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4. 4]壬 烷-7-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯和步骤11制备的化合物 N- ((IS) -2- ((S) -2- (4-溴-1H-咪唑-2-基）-吡咯-1-基）-2-氧代-1-苯基乙烷-2-基） 氨基甲酸甲酯为原料，按照实施例1步骤10的方法制得标题化合物。
[0308] 4 NMR (300MHz，d6-DMS0) δ 12. 27 (s，1H)，11. 95 (s，1H)，7. 97-8. 05 (m，1H)，7. 25-7 .72 (m, 17H), 7. 16 (m, 2H), 5. 75 (s, 1H), 5. 50 (m, 1H), 5. 04-5. 21 (m, 2H), 3. 67-4. 12 (m, 10H), 3. 55 (s，6H)，1. 94-2. 15 (m，5H)，1. 21 (s，9H)，0· 77-0. 90 (m，6H)。
[0309] MS(ESI) : [M+H]+= 1031。
[0310] 实施例 6N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0311]
[0312] 步骤 14-(8-溴-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并[l，5_c] [1，3]噁 嗪_2_基）-2-硝基苯胺的制备
[0313]
[0314] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和甲醇为原料，按照实施例1步骤3的方法制得标题化合物。
[0315] MS (ESI) : [M+H]+= 389 〇
[0316] 步骤2(3)-2-(5-(2-(2-((23)-吡咯-2-基）-1!1-苯并[(1]咪唑-6-基）-5!1-苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0317]
[0318] 以步骤1制得的化合物4-(8-溴-5, 10b-二氢-1H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3] 噁嗪-2-基）-2-硝基苯胺为原料，按照实施例4步骤6、7、8、9、10和11的方法制得标题化 合物。
[0319] MS (ESI) : [M+H]+= 493〇
[0320] 步骤 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯 的制备
[0321]
[0322] 以步骤2制得的化合物（S)-2-(5-(2-(2_((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪 唑-6-基）-5H-苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯和 moc-缬氨酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制得标题化合物。
[0323] MS (ESI) : [M+H]+= 807〇
[0324] 实施例7^((23)-1-((3)-2-(5-(1'-苯基-2-(2-((23)-1-((3)-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0325]
[0326] 步骤18-苯基_1，4_二氧杂_8_氣杂螺[4, 5]癸烧的制备
[0327]
[0328] 在干燥的100ml反应瓶中，加入1. 43g 4-哌啶酮缩乙二醇，2. 04g碘苯，3. 36mg 叔丁醇钾，458mg三-(二亚苯-BASE丙酮）二钯，239mg 2-二环己基磷-2, 4, 6-三异丙基 联苯和20mL甲苯，氮气保护及100°C条件下，反应4h，反应结束后，反应液冷却到室温，加入 50mL水，室温搅拌2h，乙酸乙酯（3X60mL)萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩，过柱纯化 制得标题化合物。
[0329] MS (ESI) : [M+H]+= 220〇
[0330] 步骤21-苯基哌啶-4-酮的制备
[0331]
[0332] 在干燥的250ml单P坑规个，力μ八ζ· zug zf涨丄所得物8-苯基-1，4-二氧 杂-8-氮杂螺[4, 5]癸烧，20mL浓度为6M盐酸水溶液和20mL四氢呋喃，60°C下反应3h，反 应结束后，将反应液倒入200mL冰水中，用饱和碳酸氢钠调节pH到7,然后用乙酸乙酯萃取 (4X60mL)，合并有机相，然后用水洗涤（3X60mL)，有机相干燥，过滤，浓缩，过柱纯化制得 标题化合物。
[0333] MS (ESI) : [M+H]+ = 176 〇
[0334] 步骤32-硝基-4-0- -苯基-8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5'，4-哌啶]-2-基）苯胺的制备
[0335]
[0336] 在干燥的100ml两口烧瓶中，加入5g实施例4步骤4制得的化合物2-(3-(4-氨 基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡唑-5-基）-5-溴苯酚、4. 65g步骤2制得的化合物 1-苯基哌啶-4-酮和120mL四氢呋喃，氮气保护下30°C反应3h，制得标题化合物。
[0337] 步骤 4 (S) -2- (5- (1' -苯基-2- (2- ((2S)-吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基） 螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯的 制备
[0338]
[0339] 以步骤3制得的化合物2_硝基_4_ (1' -苯基-8-漠代_1，10b_二氛螺[苯并[e] 吡唑并[1，5-(：][1，3]噁嗪-5'，4-哌啶]-2-基）苯胺为原料，按照实施例4步骤6、7、8、9、 10和11的方法制得标题化合物。
[0340] MS (ESI) : [M+H]+= 638〇
[0341] 步骤 5N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- 0- -苯基-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0342]
[0343] 以步骤4制得的化合物（S) (5- (1' -苯基(2- ((2S)-吡略基）苯 并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪 唑-2-基）吡咯和moc-缬氨酸为原料，按照实施例1步骤12的方法制得标题化合物。
[0344] NMR: (300MHz, MeOD) δ 12. 20-12. 27 (m, 1Η), 11. 82-11. 93 (m, 1H), 7. 48-8. 02 (m, 7H)，6. 60-7. 40 (m, 8H)，4. 93-5. 23 (m, 4H)，3. 50-4. 12 (m, 12H)，3. 20-3. 40 (m, 4H)，1. 70-2. 1 2(m，12H)，1. 15-1. 21(m，12H) 〇
[0345] MS (ESI) : [M+H]+= 952〇
[0346] 实施例 8N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ-环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯
[0347]
[0348] 步骤12-硝基-4-(8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ -环己烧]-2-基）苯胺的制备
[0349]
[0350] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和环己酮为原料，按照实施例7步骤3的方法制得标题化合物。
[0351] 步骤2 (S)-2-(5-(2-(2-((2S)-吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯 并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯的制备
[0352]
[0353] 以步骤1制得的化合物2-硝基-4-(8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并 [l，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-环己烷]-2-基）苯胺为原料，按照实施例4步骤6、7、8、9、10和 11的方法制得标题化合物。
[0354] 步骤 3N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁 嗪-5, Γ-环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基） 氨基甲酸甲酯的制备
[0355]
[0356] 以步骤2制得的化合物（S) _2_ (5_ (2_ (2_ ((2S)-吡略_2_基）-1H-苯并[d] 咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烷]-8-基）-1Η-咪 唑-2-基）吡咯为原料，按照实施例1步骤12的方法制得标题化合物。
[0357] NMR: (300MHz, MeOD) δ 12. 20-12. 27 (m, 1Η), 11. 82-11. 93 (m, 1H), 7. 04-8. 02 (m, 10H), 5. 08-5. 20 (m, 2H), 4. 02-4. 08 (m, 2H), 3. 72-3. 89 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 22-2. 12 (m, 2 OH), 0· 80-1. 13(m, 12H)。
[0358] MS (ESI) : [M+H]+= 875〇
[0359] 实施例 9N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基 丁酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-4'，4'_二氟代螺[苯并[e]吡唑并 [l，5-c] [1，3]噁嗪-5, 1'-环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基田酿田西S
[0360]
[0361] 步骤18, 8-二氟代-1，4-二氧代螺[4. 5]癸烷的制备
[0362]
[0363] 称取6. 0g 1，4-二氧螺[4. 5]癸烷-8-酮于反应瓶中，加入100mL二氯甲烷溶解， 〇°C下滴加17. 8g双（2-甲氧基乙基）氨基三氟化硫，加完后，室温反应15H，反应结束后，用 饱和似!10)3调pH至7,分液，水相用二氯甲烷萃取（100mLX2)，合并有机相，有机相水洗， 饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得标题化合物。
[0364] MS (ESI) : [M+H]+= 179〇
[0365] 步骤24, 4-二氟环己酮的制备
[0366]
[0367] 以步骤1制得的化合物8, 8-二氟代-1，4-二氧代螺[4. 5]癸烷为原料，按照实施 例7步骤2的方法制得标题化合物。
[0368] MS (ESI) : [M+H]+= 135〇
[0369] 步骤32-硝基_4-(4'，4' -二氟代-8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并 [1，5_c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烧]-2-基）苯胺的制备
[0370]
[0371 ] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和步骤2制得的化合物4, 4-二氟环己酮为原料，按照实施例7步骤 3的方法制得标题化合物。
[0372] 步骤 4N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁 酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）-4'，4'_二氟代螺[苯并[e]吡唑并[l，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0373]
[0374] 以步骤3制得的化合物为原料，按照实施例4步骤6、7、8、9、10、11和12的方法制 得标题化合物。
[0375] NMR(300MHz, DMS〇-d6) δ ppm: 7. 94 (s, 1H), 7. 45-7. 82 (m, 7H), 7. 28 (s, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 09 (s, 1H), 4. 09 (t, 2H), 3. 70-3. 82 (m, 4H), 3. 54 (s, 6H), 1. 80-2. 40 (m, 18H), 0. 73-0.98(m,12H)。MS(ESI):[M+H]+=911。
[0376] 实施例 ION- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1' -叔丁基-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰 基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0377]
[0378] 步骤11-甲基哌啶-4-酮的制备
[0379]
[0380] 称取8. 0g哌啶-4-酮于反应瓶中，加入100mL乙醇溶解，室温下加入16. 3g K2C03 和9. 22g Mel，加完后，回流3h，反应结束后，冷却，过滤除去固体，滤液低温下减压除去溶剂 标题化合物。
[0381] MS(ESI) : [M+H]+= 114。
[0382] 步骤21，1-二甲基哌啶-4-酮碘鑰盐的制备
[0383]
[0384] 称取3. 0g步骤1所得物1-甲基哌哫-4-酮十反应瓶中，加入30mL丙酮溶解，0°C 下加入Mel，加完后室温下反应lh，反应结束后，过滤，滤饼用10mL丙酬洗潘，真空干燥后得 标题化合物。
[0385] MS(ESI) : [M_I]+= 128。
[0386] 步骤31-叔丁基哌啶-4-酮的制备
[0387]
[0388] 称取4. 22g丙烯酸于反应瓶中，加入15mL H20,室温下滴加5. 6mL浓度为10M/L的 氢氧化钠溶液，再依次加入3. 00g步骤2所得物1，1-二甲基哌啶-4-酮碘鑰盐和24mL叔 丁胺。加完后80°C反应3H，反应结束后，冷却，在低于20°C的温度下减压除去叔丁胺，加入 乙酸乙酯萃取（50mLX 3)，合并有机相，干燥浓缩得标题化合物，直接用于下步反应。
[0389] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 2.76 (t，4H)，2.29 (t，4H), 1.07 (s，9H)。
[0390] MS (ESI) : [M+H]+= 156〇
[0391] 步骤42-硝基-4-0--叔丁基-8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并[l，5_c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺的制备
[0392]
[0393] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和步骤3制得的化合物1-叔丁基哌啶-4-酮为原料，按照实施例7 步骤3的方法制得标题化合物。
[0394] 1H NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 7.99 (d，1H)，7.52 (s，2H)，7.32 (s，1H)，7. 18 (d，1 H)，7. 08 (d，1H)，7. 01 (d，1H)，6. 88 (d，1H)，5. 08 (d，1H)，3. 22-3. 43 (m，4H)，2. 23-2. 80 (m，4H )，1. 75-1. 96 (m，2H)，1. 04 (s，9H)。
[0395] MS (ESI) : [M+H]+ = 514。
[0396] 步骤 5N-((2S)-1-(⑶-2-(5-(1' -叔丁基-2-(2-((2S)-1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0397]
[0398] 以步骤4制得的化合物2_硝基_4_ (1' -叔丁基_8_漠代_1，10b_二氛螺[苯并
[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺为原料，按照实施例4步骤6、7、 8、9、10、11和12的方法制得标题化合物。
[0399] lHNMR(300MHz，DMS0-d6)Sppm:11.91(s，2H)，8.26(s，lH)，7.92(s，lH)，7.42-7· 78 (m, 6H), 7. 13-7. 30 (m, 2H), 5. 19 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 07 (d, 2H), 3. 70-3. 90 (m, 4H), 3. 5 4 (s，6H)，2. 90-3. 15 (m，4H)，1. 80-2. 30 (m，14H)，1. 10 (s，9H)，0· 87 (d，12H)。
[0400] MS (ESI) : [M+H]+= 932。
[0401] 实施例 1 IN- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1"，4 "-二氧代-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲 氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烷-4'，5"-环戊烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡 咯-1-基）-3_甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0402]
[0403] 步骤 14-(8-溴-1 "，4"-二氧代-1，10b-二氢二螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]嚼嗪-5, Γ -环己烧-4'，5"-环戊烧]-2-基）-2-硝基苯胺的制备
[0404]
[0405] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和1，4-二氧代螺[4, 5]癸烷-8-酮为原料，按照实施例7步骤3的 方法制得标题化合物。
[0406] MS (ESI) : [M+H]+ = 515。
[0407] 步骤 2N-((2S)-1-((S)-2-(5-(1 "，4"-二氧代-2-(2-((2S)-1-((S)-2-甲氧 羰基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡 唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烷-4'，5"-环戊烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡 咯-1-基）-3_甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0408]
[0409] 以步骤1制得的化合物4-(8-溴-1 "，4"-二氧代-1，10b-二氢二螺[苯并[e] 吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-环己烷-4'，5"-环戊烷]-2-基）-2-硝基苯胺为原料， 按照实施例4步骤6、7、8、9、10、11和12的方法制得标题化合物。
[0410] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) δ ppm: 12. 15 (s，1H)，11.87 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.91 (S， 1H), 7. 63 (s, 3H), 7. 53-7. 56 (m, 3H), 7. 28 (s, 1H), 7. 21 (s, 1H), 5. 21 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 09 (s，2H)，3. 95 (s，3H)，3. 82 (s，4H)，3. 32 (s，10H)，2. 12-2. 24 (m，7H)，1. 96 (s，6H)，1. 82 (s, 2H)，0· 82-0. 96(m，12H)。MS(ESI) : [M+H]+= 933。
[0411] 实施例 12N- ((2S) -1- ((S) -2- (5- (1' -苯甲酰基-2- (2- ((2S) -1- ((S) -2-甲氧羰 基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1Η-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧 代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0412]
[0413] 步骤12-硝基-4_0--苯甲酰基-8-溴代-1，10b-二氢螺[苯并[e]吡唑并 [1，5-C] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-2-基）苯胺的制备
[0414]
[0415] 以实施例4步骤4制得的化合物2- (3- (4-氨基-3-硝基苯基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-5-基）-5-溴苯酚和1-苯甲酰基哌啶-4-酮为原料，按照实施例7步骤3的方法制得 标题化合物。
[0416] MS (ESI) : [M+H]+= 562〇
[0417] 步骤 2N- ((2S) -1-(⑶-2- (5- 0- -苯甲酰基-2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, 4' -哌啶]-8-基）-1H-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯的制备
[0418]
[0419] 以步骤1制得的化合物为原料，按照实施例4步骤6、7、8、9、10、11和12的方法制 得标题化合物。
[0420] 4 MMR (500MHz，d6-DMS0) δ 12. 25 (s，1H)，11. 88 (s，1H)，7. 93 (m，1H)，7. 25-7. 68 (m, 12H), 7. 23 (m, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 08 (m, 2H), 3. 83 (m, 5H), 3. 33-3. 54 (m, 1 OH)，2. 00-2. 33 (m，13H)，0· 86 (m，12H)。
[0421] MS (ESI) : [M+H]+= 980 〇
[0422] 实施例 13N- ((2S) -1-(⑶-2- (5- (4' -氧代-2- (2- ((2S) -1-(⑶-2-甲氧羰基氨 基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d]咪唑-6-基）螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ-环己烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁 烷-2-基）氨基甲酸甲酯
[0423]
[0424] 称取 50mg 实施例 11 化合物 N-((2S)-1-((S)-2-(5-(l "，4 "-二氧 代-2-(2-((2S)-1-((S)-2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基）吡咯-2-基）-1H-苯并[d] 咪唑-6-基）二螺[苯并[e]吡唑并[1，5-c] [1，3]噁嗪-5, Γ -环己烷-4'，5 "-环戊 烷]-8-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯-1-基）-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基）氨基甲酸甲酯 于10mL圆底烧瓶中，加入0. 1%三氟乙酸水溶液lmL和乙腈lmL，室温搅拌lh，柱层析制得 标题化合物。
[0425] 4匪1?(3001抱，0150-(16)5??111 :12.20(8，1!1)，11.86(8，1!1)，7.90-7.97(111，1!1)，7· 69 (s, 1H), 7. 49-7. 65 (m, 4H), 7. 26 (s, 2H), 5. 20 (s, 1H), 5. 08 (s, 1H), 4. 09 (s, 2H), 3. 95 (s, 4 H), 3. 31 (s, 8H), 2. 66-2. 74 (m, 4H), 2. 41 (s, 4H), 2. 14-2. 23 (m, 4H), L 96-2. 00 (m, 6H), 0. 82 -0· 88(m, 12H) 〇
[0426] MS (ESI) : [M+H]+= 889 〇
[0427] 实验例1本发明的化合物的抗HCV-lb复制子活性检测
[0428] 1实验材料
[0429] 1. 1化合物
[0430] 以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMS0溶解至10mM后，用DMEM 完全培养液稀释至50 μ M，然后用含0. 5 % DMS0的完全培养液稀释至20nM后，依次3倍稀 释，共10个浓度。
[0431] 1.2 细胞
[0432] HCV lb复制子细胞，即Huh7细胞系稳定转入HCV基因型lb复制子，由药明 康德（上海）新药开发有限公司提供。Huh71b复制子细胞系统的具体制备方法参见 Lohmann V，Korner F，Koch J, Herian U, Theilmann L，Bartenschlager R. , Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line,Science 285(5424):110-113(1999)。
[0433] 1· 3 试剂
[0434] DMEM 细胞培养液（DMEM medium)，购自美国 Invitrogen 公司；
[0435] 胎牛血清（Fetal bovine serum, FBS)，购自美国 Sigma 公司；
[0436] L-谷氨酰胺（L(+)-Glutamine)，购自美国 Invitrogen 公司；
[0437] 青霉素 -链霉素（Pen-Strep)，购自美国Invitrogen公司；
[0438] 磷酸盐缓冲液（Phosphate buffered saline, PBS)，购自美国 Hyclone 公司；
[0439] 胰酶（Trypsin)，购自美国 Invitrogen 公司；
[0440] 二甲基亚讽（Dimethyl sulfoxide, DMS0)，购自美国 Sigma 公司；
[0441] Bright-Glo检测试剂，购自美国Promega公司；
[0442] 细胞生长焚光测定检测试剂（CellTiter-Fluor)，购自美国Promega公司。
[0443] 1. 4 仪器
[0444] 自动聚焦荧光多功能酶标仪（PHERAstar Plus)，购于德国BMG Labtech公司。
[0445] 2实验方法
[0446] 1)化合物准备：用P0D810系统将75 μ 1上述浓度梯度的本发明的化合物加入96 孔板中，每个化合物每个浓度重复2次；
[0447] 2)细胞准备：收集对数期的HCV lb复制子细胞，重悬于DMEM完全培养液中，向 上述96孔板每孔中加入75 μ 1细胞悬液（8 X 103个细胞/孔）；同时设立无效作用对照组 (Zero percent effect, ΖΡΕ)和 100%有效作用对照组（Hundred percent effect, ΗΡΕ): ΖΡΕ组用含0. 5% DMS0的完全培养液代替化合物，ΗΡΕ组孔中只含DMEM培养液；
[0448] 3)细胞培养：将96孔板置于37°C，5% C02培养箱中培养3天；
[0449] 4)细胞活力检测：每孔加入细胞生长荧光滴定检测试剂，37°C，5% 0)2培养箱培 养细胞1小时后，用多功能酶标仪检测Fluorescence信号值，原始数据（RFU)用于化合物 细胞毒性计算；
[0450] 5)抗HCV病毒复制子活性检测：每孔加荧光素酶发光底物Bright-Glo, 5分钟内 用多功能酶标仪检测Luminescence信号值，原始数据（RLU)用于化合物抗HCV活性计算；
[0451] 6)数据处理：使用如下公式将原始数据处理为化合物对HCV复制子的抑制百分比 (Inhibition% )和细胞活力百分比（Viability% ):
[0452] Inhibition% = (RLUZPE-RLUCPD)/(RLUZPE-RLUHPE) X 100
[0453] Viability % = (RFUCPD-RFUHPE) / (RFUZPE-RFUHPE) X 100
[0454] 其中，CPD :化合物孔的焚光信号值；ZPE(Zeropercenteffect):无效作用对照焚 光信号值；HPE(Hundredpercenteffect) :100%有效作用对照荧光信号值。
[0455] 将 Inhibition %、Viability % 分别导入 GRAPHPAD PRISM'"绘图统计软件 (GraphPad Software, Inc.)进行数据处理，得出化合物对HCV复制子的半数有效浓度EC5。 和半数细胞毒性浓度CC 5。。实验结果显示，本发明的化合物对HCV-lb复制子的EC5。均远小 于0· lnm，而CC5。均远大于10nm。部分化合物的结果见表1〇
[0456] 表 1
[0457]
[0458] _从以上实验可以看出，_本发明的化合物对丙肝病毒具有较好的抑制活性，同时对 宿主细胞具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成为治疗和/或预防与HCV感染 相关的疾病的药物。
[0459] 实验例2本发明的化合物的抗HCV-la复制子活性检测
[0460] 用HCV la复制子细胞，即稳定转入HCV基因型la复制子的Huh7细胞系（由药明 康德（上海）新药开发有限公司提供）为实验细胞。如以上HCV lb复制子细胞系统所述， 类似地制备HCV基因型la复制子细胞系统。
[0461] 按照实验例1测试抗HCV-lb复制子活性的方法，测定本发明化合物抗HCV-la的 活性。结果表明，本发明的化合物对HCV-la复制子的EC 5。均小于0. 2nm，而CC 5。均远大于 10nm。部分化合物的结果见表2。
[0462] 表 2
[0463]
[0464] 本发明的化合物对丙肝病毒la亚型也表现出良好的抑制活性，同时对宿主细胞 具有低的毒性，有效性高，安全性好，非常有希望成为治疗和/或预防与HCV感染相关的疾 病的药物。
[0465] 尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发 明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于 上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
【主权项】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中： Ra、Rb分别独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者Ra、R b与其连接 的C原子一起形成环烷基、杂环烷基、螺环烷基或杂螺环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷 基、螺环烷基、杂螺环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、 氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基 酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代； R。选自氣、羟基、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿 基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、单烷基氣基、双烷基氣基、环烷基和杂环烷基，其中f 选自1、2和3 ; L1、L2分别独立地选自芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、-芳基-杂芳基-和-杂芳基-杂 芳基_，所述的芳基、杂芳基、-芳基-芳基-、_芳基-杂芳基-和-杂芳基-杂芳基-可以 被个或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、卤代烧 基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烧氧 基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烷基、双烷基氣基、双烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基 烷基、烷氧基酰基、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基酰基、氨基酰 基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基烷基、烷 基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取代； P、q分别独立地选自1、2和3 ; R1、R2分别独立地选自氣、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷 基、杂环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烷基氣基、烷基醜基、 烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基 取代； R3、R4分别独立地选自氢、烷基、环烷基和杂环烷基，所述的烷基、环烷基和杂环烷基可 以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基 或杂芳基取代；和 R5、R6分别独立地选自氣、卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为2 时，各1?5或R 6与其连接的C原子可形成环烷基或杂环烷基；所述的羟基、氨基、羧基、烷基、 环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基和杂芳基可以被个或多个卤素、羟基、氣基、 駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、单烷基氣基、双烧 基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基 或烷基酰基氨基取代。2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药，其中，所述化合物为式Ia的化合物，其中，C*为S构型。3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或 前药，其中： Ra、Rb分别独立地选自H、C i i。烷基、C3 i。环烷基、C3 i。杂环烷基、苯基、萘基和含有1-4 个杂原子的C5 s杂芳基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成C3 i。环烷基、C 3 i。杂环烷基、 螺C7 13环烷基、氣杂螺C7 13环烷基、二氣杂螺C7 13环烷基、氧氣杂螺C7 13环烷基、氧杂螺C7 13 环烷基或^氧杂螺C7 13环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、奈基、杂芳基、螺C 7 13 环烷基、氮杂螺C7 13环烷基、二氮杂螺C7 13环烷基、氧氮杂螺C7 13环烷基、氧杂螺C7 13环烷基 和二氧杂螺C713环烷基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、烷基、 环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、芳基烷基、杂芳基 烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧 基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代； R。选自氢、羟基、氨基、羧基、卤素、氰基、硝基、C i 6烷基、卤代C i 6烷基、羟基C i 6烷基、 氨基C1 6烷基、羧基C i 6烷基、氰基C i 6烷基、硝基C i 6烷基、C i 6烷氧基、单C i 6烷基氨基、双 C16烷基氨基、C36环烷基和C36杂环烷基，其中f选自1、2和3 ; L2分别独立地选自苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑并吡啶 基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基和三唑基，所述的苯基、萘基、咪唑基、苯并咪唑基、-苯基-咪唑基-、咪唑 并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1 w 烷基、C3 i。环烷基、C 3 i。杂环烷基、C i i。烷氧基、[if代C i i。烷基、羟基-C i i。烷基、氣基-C i 1() 烷基、羧基-C1 i。烷基、氰基-C i 1(]烷基、硝基C i i。烷基、C 3 i。环烷基-C i 6烷基、C 3 i。杂环烷 基-C16烷基、C i i。烷氧基-C i 6烷基、单C i i。烷基氨基、单C i i。烷基氨基-C i 6烷基、双C i 1Q 烷基氨基、双C1 i。烷基氨基-C i 6烷基、C i i。烷基酰基、C i i。烷基酰基-C i 6烷基、C i i。烷氧基 酰基、C1 i。烷氧基酰基-C i 6烷基、C i i。烷基酰基氧基、C i i。烷基酰基氧基-C i 6烷基、氨基酰 基、氨基酰基-C16烷基、单C i i。烷基氨基酰基、单C i i。烷基氨基酰基-C i 6烷基、双C i i。烷 基氨基酰基、双C1 i。烷基氨基酰基-C i 6烷基、C I i。烷基酰基氨基或C i i。烷基酰基氨基-C i 6 烷基取代； 私分别独立地选自氢、C16烷基、C38环烷基、C38杂环烷基、芳基和杂芳基，所述的 C16烷基、C38环烷基、C38杂环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧 基、氰基、硝基、C 1 6烷基、C i s环烷基、C i s杂环烷基、C i 6烷氧基、羟基-C i 6烷基、羧基-C i 6 烷基、单C1 6烷基氨基、双C i 6烷基氨基、C i 6烷基酰基、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷基酰基氧基、 氨基酰基、单C1 6烷基氨基酰基、双C i 6烷基氨基酰基或C i 6烷基酰基氨基取代； R3、R4分别独立地选自氛、c i 6烷基、C 3 8环烷基和C 3 8杂环烷基，所述的C i 6烷基、C 3 8 环烷基和C3 s杂环烷基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C i 6烷基、C 3 s 环烷基、C3 8杂环烷基、C i 6烷氧基、芳基或杂芳基取代；和 R5、R6分别独立地选自氣、氛基、羟基、氣基、C i 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、卤素、 C1 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和杂芳基，其中，m和η分别独立地选自1、2和3,当m或η为2 时，各1?5或R 6与其连接的C原子可形成C 3 s环烷基或C 3 s杂环烷基；所述的羟基、氨基、C i 6 烷基、C3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、卤素 、C i 6烷氧基-C i 6烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多 个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、C1 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、C i 6烷氧基、羟基 C1 6烷基、羧基C i 6烷基、单C i 6烷基氨基、双C i 6烷基氨基、C i 6烷基酰基、C i 6烷氧基酰基 C1 6烷基酰基氧基、氨基酰基、单C i 6烷基氨基酰基、双C i 6烷基氨基酰基或C i 6烷基酰基氨 基取代。4.根据权利要求1-3之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： Ra、Rb分别独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧 氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环 戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪 基，或者R a、Rb与其连接的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环 丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂环己基、二氮杂环己基、 氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂 环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二氧杂环庚基、螺[2. 4] 庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺[4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺 [2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4]辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬 烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮杂螺[2.4]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、 二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2. 4]庚烷、氧 氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺[4. 4]壬烷、氧氮杂螺[2. 5]辛烷、氧氮杂螺[3. 5]壬烷、氧氮 杂螺[4. 5]癸烷、氧杂螺[2. 4]庚烷、氧杂螺[3. 4]辛烷、氧杂螺[4. 4]壬烷、氧杂螺[2. 5] 辛烷、氧杂螺[3. 5]壬烷、氧杂螺[4. 5]癸烷、二氧杂螺[2. 4]庚烷、二氧杂螺[3. 4]辛烷、 二氧杂螺[4. 4]壬烷、二氧杂螺[2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷或二氧杂螺[4. 5]癸烷， 所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、二氮杂环戊基、氧氮杂环戊基、氮杂 环己基、二氮杂环己基、氧氮杂环己基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、氧杂环 丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、二氧杂环戊基、氧杂环己基、二氧杂环己基、氧杂环庚基、二 氧杂环庚基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑 基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、螺[2. 4]庚烷、螺[3. 4]辛烷、螺 [4. 4]壬烷、螺[2. 5]辛烷、螺[3. 5]壬烷、螺[4. 5]癸烷、氮杂螺[2. 4]庚烷、氮杂螺[3. 4] 辛烷、氮杂螺[4. 4]壬烷、氮杂螺[2. 5]辛烷、氮杂螺[3. 5]壬烷、氮杂螺[4. 5]癸烷、二氮 杂螺[2. 4]庚烷、二氮杂螺[3. 4]辛烷、二氮杂螺[4. 4]壬烷、二氮杂螺[2. 5]辛烷、二氮杂 螺[3. 5]壬烷、二氮杂螺[4. 5]癸烷、氧氮杂螺[2. 4]庚烷、氧氮杂螺[3. 4]辛烷、氧氮杂螺 [4. 4]壬烧、氧氮杂螺[2. 5]辛烧、氧氮杂螺[3. 5]壬烧、氧氮杂螺[4. 5]癸烧、氧杂螺[2. 4] 庚烧、氧杂螺[3. 4]辛烧、氧杂螺[4. 4]壬烧、氧杂螺[2. 5]辛烧、氧杂螺[3. 5]壬烧、氧杂 螺[4. 5]癸烧、二氧杂螺[2. 4]庚烧、二氧杂螺[3. 4]辛烧、二氧杂螺[4. 4]壬烧、二氧杂螺 [2. 5]辛烷、二氧杂螺[3. 5]壬烷和二氧杂螺[4. 5]癸烷可以被一个或多个羟基、氧代、氨 基、駿基、卤素、氛基、硝基、C1 3烷基、C 3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代C i 3烧 基、C1 3烷氧基、羟基C i 3烷基、羧基C i 3烷基、芳基C i 3烷基、杂芳基C i 3烷基、单C i 3烷基氨 基、双C1 3烷基氨基、C i 3烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、C i 3烷氧基酰基、C i 3烷基酰基氧 基、氨基酰基、单C1 3烷基氨基酰基、双C i 3烷基氨基酰基或C i 3烷基酰基氨基取代。5. 根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： Lp L2分别独立地选自以下基团：其中，R/和R δ分别独立地选自氣、卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂 环烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、环烷基烧 基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氣基、单烷基氣基烷基、双烷基氣基、双烷基氣基烧 基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、烷基酉先基氧基、烷基酉先基氧基 烷基、氨基酰基、氨基酰基烷基、单烷基氨基酰基、单烷基氨基酰基烷基、双烷基氨基酰基、 双烷基氨基酰基烷基、烷基酰基氨基和烷基酰基氨基烷基；优选地，RjPR 8分别独立地选 自氣、卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、C1 6烷基、C 3 8环烷基、C 3 8杂环烷基、C i 6烷氧基、 卤代C1 6烷基、羟基-C i 6烷基、氨基-C i 6烷基、羧基-C i 6烷基、氰基-C i 6烷基、硝基C i 6烷 基、C3 s环烷基-C i 6烷基、C 3 s杂环烷基-C i 6烷基、C i 6烷氧基-C i 6烷基、单C i 6烷基氨基、 单C1 6烷基氨基-C i 6烷基、双C i 6烷基氨基、双C i 6烷基氨基-C i 6烷基、C i 6烷基酰基、C i 6 烷基酰基-C16烷基、C i 6烷氧基酰基、C i 6烷氧基酰基-C i 6烷基、C i 6烷基酰基氧基、C i 6烷 基酰基氧基-C16烷基、氨基酰基、氨基酰基-C i 6烷基、单C i 6烷基氨基酰基、单C i 6烷基氨 基酰基-C16烷基、双C i 6烷基氨基酰基、双C i 6烷基氨基酰基-C i 6烷基、C i 6烷基酰基氨基 和C1 6烷基酰基氨基-C i 6烷基。6. 根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，Ri、R2分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑 基、噁唑基和吡啶基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环 丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑 基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、苯基、萘基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑 基和P比陡基可以被个或多个卤素、羟基、氣基、駿基、氛基、硝基、C 1 6烷基、C i 6烷氧基、轻 基-C16烷基、羧基-C i 6烷基、单C i 6烷基氨基或双C i 6烷基氨基取代。7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，R3、R 4分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁 基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基和哌嗪基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔 丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基和哌嗪基可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、 硝基、C 1 6烷基、环丙基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、四氢吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩 基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、C 1 6烷氧基、苯基或杂芳基取 代。8. 根据权利要求1-7之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中，R5、R 6分别独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、硝基、C1 6烷基、 C3 6环烷基、C 3 6杂环烷基、C i 6烷氧基卤代烷基、氛基C i 6烷基、羟基C i 6烷基、氣基C i 6烧 基、羧基C1 6烷基、硝基C i 6烷基、C 3 6环烷基-C i 6烷基和C 3 6杂环烷基-C i 6烷基，或者当m 或η为2时，4自独立地选自氮杂螺烷基、氧氮杂螺烷基和氮杂双环 烷基，优选地，所述氣杂螺烷基为氣杂螺[2. 4]庚烷基、氣杂螺[3. 4]辛烷基、氣杂螺[4. 4] 壬烷基、氮杂螺[2. 5]辛烷基、氮杂螺[3. 5]壬烷基、氮杂螺[4. 5]癸烷基、氮杂螺[2. 6]壬 烷基或氮杂螺[3. 6]癸烷基，所述氧氮杂螺烷基为氧杂-氮杂螺[2. 4]庚烷基、氧杂-氮杂 螺[3. 4]辛烷基、氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、二氧杂-氣杂螺[4. 4]壬烷基、氧杂-氣杂 螺[4. 5]癸烷基、二氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基或三氧杂-氮杂螺[4. 5]癸烷基，以及所述 氮杂双环烷基为氮杂双环[3. 1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊并吡咯基、八 氢-IH-异吲哚基、八氢-IH-吲哚基或氮杂双环[2. 2. 1]庚烷基。9. 根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中所述化合物选自以下的化合物，10. 式II的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中：Ra、Rb分别独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者Ra、R b与其连接 的C原子一起形成环烷基、杂环烷基、螺环烷基和杂螺环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷 基、螺环烷基、杂螺环烷基、芳基和杂芳基可以被一个或多个羟基、氧代、氨基、羧基、卤素、 氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、駿基烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、芳基酰基、杂芳基酰基、烷氧基 酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基或烷基酰基氨基取代；R。选自氣、羟基、氣基、駿基、卤素、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氣基烷基、駿 基烷基、氛基烷基、硝基烷基、烷氧基、单烷基氣基、双烷基氣基、环烷基和杂环烷基，其中f 选自1、2和3 ; R21、R22分别独立地选自三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基和 R31、R32分别独立地选自氢和C i 6烷基，或R 31、R32环合，一起与它们连接的原子构成5至7 元任选被一个或多个C1 6烷基、卤素、氨基、羧基、氰基、硝基或C i 6烷氧基取代的杂环；优选 地，R21、R22为.11. 一种药物组合物，其包含权利要求1至9之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和可药用载体。
【文档编号】A61K31/5365GK106008552SQ201510092377
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年3月1日
【发明人】王勇, 赵立文, 沈晗, 王德忠, 张先, 叶嘉伟, 葛崇勋, 刘欣, 张景忠, 陈宏雁
【申请人】南京圣和药业股份有限公司