1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，主要涉及一种1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化 合物及其合成和应用。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，约占65%以上，而且在自然界分布 也十分广泛，其化学结构千变万化，各自有着特殊的性质和重要用途。苯并噁嗪类物质 (benzoxazinoid, Bx)是一类广泛存在于乔本科植物中的次生代谢物，具有广谱抗病抗虫 活性。这些化合物以丁布为代表，是研宄昆虫和植物相互关系的重要化合物。基于苯并噁嗪 化合物的重要作用，近年来人们对这类化合物进行了广泛的研宄，合成了不少具有生物活 性的化合物。以往报道的1，4-苯并噁嗪酮-1，2, 3-三氮唑类化合物的合成方法通常是在 1，4-苯并噁嗪酮化合物上引入端基炔或叠氮，再与相应的叠氮或端基炔化合物进行click 反应。
[0003]
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物的合成方法，该 方法将具有多种生物活性的1，2, 3-三氮唑环引入1，4-苯并噁嗪中，合成的化合物具有优 异的生物活性，可应用于动植物病害防治，在抗癌药物开发领域也具有巨大的潜力。
[0005] 本发明实现上述技术目的采用的技术方案是：一种1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑 类化合物，所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物具有如下结构：
其中：X为-H、-N02、-OH、烷基或卤原子，R为-H、-Cl、-Br、_勵2或-OH。
[0006] 所述1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物的合成方法，包括以下步骤： 按照物质的量之比为1:1-1. 5取原料1，4-苯并噁嗪硫酮和叠氮类化合物，将两种原 料置于溶剂中，在惰性气体保护以及催化剂作用下，反应得到1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮 唑类化合物，结构式为
其中：X为-H、-N02、-OH、烷基或卤原子，R 为-H、-Cl、-Br、-腸2或-〇H。
[0007] 进一步优化，所述的溶剂为DMS0、二氯甲烷、DMF和乙醇中的一种或两种以上的组 合。
[0008] 进一步优化，所述的反应温度为50_100°C，反应的时间为12h。
[0009] 进一步优化，所述的催化剂为乙二胺、L-脯氨酸、四氢吡咯、六氢吡啶、DBU中的一 种或任意混合物，且催化剂的物质的量为1，4-苯并噁嗪酮物质的量的1/5。
[0010] 进一步优化，所述的催化剂为L-脯氨酸，且L-脯氨酸的物质的量为1，4-苯并噁 嗪酮物质的量的1/5。
[0011] 所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物在由细菌引起的动植物病害防治 中的应用。
[0012] 所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物在防治人白血病细胞株K562和乳 腺癌细胞MCF-7的应用。
[0013] 与现有技术相比，本发明至少具有以下优点及有益效果： 本发明利用2H-1，4-苯并噁嗪硫酮上的碳硫双键活泼性，筛选反应条件，首次合成了 1，2, 3-三氮唑并噁嗪环结构类化合物。该类化合物具有优异的抗菌抗肿瘤活性，可应用于 动植物病害防治，在抗癌药物开发领域也具巨大的潜力，并且制备过程中工艺简单，易于控 制，目标广物广品收率尚。
【具体实施方式】
[0014] 一种1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物，所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三 氮唑类化合物具有如下结构：
其中：X为-H、-N02、-OH、烷基或卤原子，R为-H、-Cl、-Br、_勵2或-OH。
[0015] 所述1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物的合成方法，包括以下步骤： 先取1，4-苯并噁嗪酮原料加入到反应容器中，并加入劳森试剂和甲苯溶剂进行反应， 得到1，4-苯并嚼嘆-3-硫酮，备用； 按照物质的量之比为1:1-1. 5取1，4-苯并噁嗪-3-硫酮和叠氮类化合物，将两种原料 置于溶剂中，溶剂为DMSO、二氯甲烷、DMF和乙醇中的一种或两种以上的组合。在惰性气体 保护以及催化剂作用下反应，反应温度为50-KKTC，反应的时间为12h ;得到1，4_苯并噁 嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物，结构式）其中：X为-Η、-Ν02、-0Η、烷基 或卤原子，R为-H、-Cl、-Br、_勵2或-OH。
[0016] 所述的催化剂为乙二胺、L-脯氨酸、四氢吡咯、六氢吡啶、DBU中的一种或任意混 合，最优的催化剂为L-脯氨酸，且催化剂的物质的量为1，4-苯并噁嗪酮物质的量的1/5。
[0017] 所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物在由细菌引起的动植物病害防治 中的应用。
[0018] 所述的1，4-苯并噁嗪-1，2, 3-三氮唑类化合物在防治人白血病细胞株K562和乳 腺癌细胞MCF-7的应用。
[0019] 以下结合具体实施例对本发明做进一步说明： 实施例1: 2片1，4-苯并噁嗪-3 (4奶-硫酮的合成
在250ml反应瓶中加入10g(0. 067mol)2炉1，4-苯并噁嗪-3(4奶-酮、21g(0. 054mol) 劳森试剂和150ml甲苯，加热回流24h，把反应液加入500ml冰水中冷却，用二氯甲烷萃取三 次，每次用二氯甲烷30ml，减压蒸馏出二氯甲烷，得到粗品化合物，经柱层析得目标化合物 6. 4g，收率为 58. 1%。
[0020] 1-(4-氯苯基）_1，9-二氢苯并[b] [1，2, 3]三氮唑[4, 5-e] [1，4]噁嗪的制备
在50ml单口瓶中，加入I. 65g (IOmmol )1，4-苯并噁嘆-3 (4历-硫酮、I. 84g (12mmol) 的对氯叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜中，然后加入L-脯氨酸（20 mol%) 0.23g，氮气保护， 在80°C条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析， 得到白色固体2. 33g，产率为82%。
[0021] Μ·ρ· 125. 6-130. 1，1H NMR (CDCl3 400 MHz) : δ = 7. 31-7. 29 (t，/= 8. 0 Hz, 2H, Ar-H), 6.70-6.68 (d, / = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.60-6.31 (m, 4H, Ar-H), 5.24 (s, 1H, 0-H), 4,41 (s, 1H, N-H). ESI MSm/z: 285 [M+H]+. 实施例2: 2片1，4-苯并噁嗪-3 (4奶-硫酮的合成方法同实施例1。
[0022] 使用L-脯氨酸作为催化剂制备1-(4-羟苯基）_1，9-二氢苯并[b] [1，2, 3]三氮 唑[4,5_e] [1，4]噁嗪
在5〇1111单口瓶中，加入1.658(1〇1111]1〇1)1，4-苯并噁嘆-3(4历-硫酮、2.038(151111]1〇1) 的对羟基叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜，然后加入L-脯氨酸（20 mol%) 0.23g，氮气保护， 在100°C条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层 析，得到白色固体2.25 g，产率84%。
[0023] Μ. p. 115. 8-116. 5, 1H NMR ([D6JDMSO 400 MHz): 5 = 7.30-7.28 (t, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.71-6.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.62-6.34 (m, 4H, Ar-H), 4.51 (s, 1H, N-H). ESI MS m/z: 289 [M+Na] + 〇
[0024] 实施例3: 2片1,4-苯并噁嗪-3 (4奶-硫酮的合成方法同实施例1。
[0025] 使用L-脯氨酸作为催化剂制备1-(4-甲基苯基）_1, 9-二氢苯并呋喃[b] [1, 2, 3] 三氮唑[4, 5-e] [1,4]噁嗪
在 50ml 早口瓶中，加人 1.65g(10mmol)l，4-苯开噁嗪-3 (4奶-硫酮、I. 73g(13mmol) 的对甲基叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜，然后加入L-脯氨酸（20 mol%) 0.23g，氮气保护， 在70°C条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析， 得到白色固体2.09 g，产率79%。
[0026] Μ. P. 143. 7-145. 4，1H NMR ([D6] DMSO 400 MHz) : δ = 7. 53-7. 45 (m, 4H， Ar-H), 6. 60-6. 58 (d, / = 8. 0 Hz, 1H, Ar-H), 6. 49-6. 47 (t, / = 8. 0 Hz, 1H, Ar-H), 6.