间位取代二苯甲酮类化合物的两步一锅合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种间位取代二芳基甲酮类化合物的合成方法，具体地说，以过渡金 属钯作催化剂，芳香酸与苯甲酰甲酸类化合物发生基于羧基邻位C一Η官能化、脱羧偶联反 应，两步一锅法合成间位取代二芳基甲酮类化合物。
【背景技术】
[0002] 间位取代二苯甲酮类化合物是医药合成的重要中间体（J.0rg.Chem.2014,79: 8453-8456；J.Org.Chem.2014,79:1454-1460；Chem.Commun.2014,50:3874-3877； Eur.J.Org.Chem. 2009，1585-1591)。传统上以间位取代苯甲酸为原料，通过氯化、付克酰基 化两步反应合成间位取代二苯甲酮类化合物。传统方法不但存在反应路线繁长、中间产物 损耗大、原子利用率低、收率低等缺点，而且需要过量当量的A1C13为催化剂，且反应过程中 产生大量有害的HC1气体。在此反应条件下对酸敏感的很多官能团不能兼容。
[0003]芳香羧酸(盐）的脱羧偶联克服了其它偶联反应在区域选择性上的一些局限性，且 芳香羧酸具有价廉、易得、稳定、易存储、品种多样等诸多优点（Chem.Soc.Rev. 2015，44: 291-314;Adv·Synth.Catal·2014，356:1419-1422;Ackermann，L.Acc·Chem.Res·2014，47: 28 1 -295 )。因此，脱羧偶联反应作为构建C-C键的重要手段受到了极大关注 (Org.Lett.2015,17,38-41；Org.Lett.2014,16,2664-2667；0rg.Lett.2013,15,816-819； Org.Lett.2013,15,2330-2333 ;Angew.Chem.Int.Ed.2014,54,2199-2203)，已广泛应用于 合成生物活性分子和药物分子等（Chem.Soc.Rev.2011，40,5030;Shang，R.;Liu, L.Sci.ChinaChem. 2011,54,1670-1687)。但大多数脱羧偶联反应，C-C键的形成都选择性 地发生在羧基的原位。尽管在羧基邻位形成C-C键的脱羧偶联反应也能进行，但仅有寥寥可 数的几例报道（Chem.Eur.J. 20 14,20,15000-15004;J.Org.Chem.2015,80,99; Org.Lett.2014,16,6080-6083；Angew.Chem.Int.Ed.2014,54,2199-2203；Org.Lett.2015, 17，38-41)。通过脱羧偶联反应合成间位取代二苯甲酮类化合物文献未见报道。众所周知， 芳环上付-克酰基化反应，无法在取代基的间位直接引入含碳取代基（间位定位基，即吸电 子的钝化基，使付-克反应不能发生，给电子的活化基定位于邻、对位）。因此，间位取代二苯 甲酮类化合物的制备要比类似邻位取代的二苯甲酮类化合物更难。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题在于克服上述间位取代二苯甲酮类化合物合成方法 的缺点，提供一种原料简单易得、操作简单、环境污染小的间位取代二苯甲酮类化合物的合 成方法。
[0005]解决上述技术问题所采用的技术方案是:将式I所示的芳香酸与式Π所示的苯甲 酰甲酸类化合物、三氟乙酸钯、碳酸银、无水醋酸钠按摩尔比为1:2~4:0.08~0.15:1~3:1 ~3加入乙二醇二甲醚中，在密闭条件下反应，反应结束后冷却至室温，然后加入芳香酸摩 尔量1.5~3倍的CuO,并加入N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在密闭条件下反应，分离纯化产 物，得到式m所示的间位取代二芳基甲酮类化合物，其反应方程式如下所示：
[0007] 式中1?1、1?2、1?3、1? 4各自独立的代表11、(：1~(：3烷基、(：1~(： 3烷氧基、卤素中的任意一种， 且R\R3不同时为H。
[0008] 本发明进一步优选R1、R2、R3、R4各自独立的代表Η、甲基、甲氧基、卤素中的任意一 种，且R\R3不同时为Η。
[0009] 上述的芳香酸与苯甲酰甲酸类化合物、三氟乙酸钯、碳酸银、无水醋酸钠的摩尔比 优选为1:3:0.10:2.5:2，CuO的加入量优选为芳香酸摩尔量的2倍。
[0010] 上述的在密闭条件下反应的温度为130~160°C、反应时间为24~36小时，优选温 度为150°C、反应时间为28小时。
[0011] 本发明先以过渡金属钯作为催化剂、无水醋酸钠为添加剂，使芳香酸与苯甲酰甲 酸类化合物发生基于羧基邻位C一Η官能化反应，然后通过CuO和添加剂无水醋酸钠的协同 作用，无需分离产物直接进行脱羧偶联反应，两步一锅法合成间位取代二芳基甲酮类化合 物。在合成过程中，羧基作为一种独特的可移除导向基，从简单易得的邻、对位取代苯甲酸 类化合物，可以高效合成难于合成的间位取代二芳基二苯甲酮类化合物。本发明反应原料 简单易得，催化剂廉价易得，操作简单，环境友好，且产物收率较高。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实 施例。
[0013] 实施例1
[0014]以制备结构式如下的3-甲基二苯甲酮为例，所用原料以及制备方法如下：
[0016] 在10mL耐压反应管中加入0.0136g(0.lmmol)对甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01臟〇1)三氟乙酸钯、0.06898(0.25111111〇1)碳酸银、0.01648(0.2臟〇1) 无水醋酸钠、lmL乙二醇二甲醚，在密闭条件下150°C搅拌反应28小时，反应结束后冷却至室 温，再加入0.01598(0.2臟〇1)〇10、0.21111^，1二甲基甲酰胺，在密闭条件下150°(3搅拌反应 28小时，利用柱层析硅胶柱过滤除去盐和催化剂，用薄层色谱分离，得到3-甲基二苯甲酮， 其收率为55 %，结构表征数据如下：
[0017] 咕NMR(400MHz，CDCl3)J(ppm)=7.80(d，J= 7.7Hz，2H)，7.63(s，lH)，7.59(t，J= 7·4Ηζ，2Η)，7.48(t，J= 7.5Hz，2H)，7.38(dd，J=13.6、7.4Hz，2H)，2.42(s，3H);13C匪R (100ΜΗζ，αχη3):δ(ρρπι) = 196·9，138·1，137·8，137·6，133·2，132·3，130·4，130·0，128·2， 128.1，127·3,21.3;HRMS(ESI)m/z:Ci4Hi2〇[M+Na]理论值 219.0888,实测值 219.0783。
[0018] 对比例1
[0019] 在10mL耐压反应管中加入0.0136g(0.lmmol)对甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01_31)三氟乙酸钯、0.06898(0.3_31)碳酸银、11111^乙二醇二甲醚， 在密闭条件下150°C搅拌反应28小时，反应结束后冷却至室温，再加入0.0159g(0.2mmol) CuO、0.0164g(0.2mmo1)无水醋酸钠、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密闭条件下150°C搅拌反 应28小时，用柱层析硅胶柱过滤，用薄层色谱分离，混合物中仅分离得到微量的3-甲基二苯 甲酮。
[0020] 对比例2
[0021 ] 在10mL耐压反应管中加入0.0136g(0.lmmol)对甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01_31)三氟乙酸钯、0.06898(0.3_31)碳酸银、11111^乙二醇二甲醚， 在密闭条件下150°C搅拌反应28小时，反应结束后冷却至室温，再加入0.0159g(0.2mmol) Cu0、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密闭条件下150°C搅拌反应28小时，用柱层析硅胶柱过 滤，用薄层色谱分离，混合物中没有分离得到3-甲基二苯甲酮。
[0022] 对比例3
[0023] 在l〇mL耐压反应管中加入0.0240g(0.lmmol)5-甲基-2-羧基二苯甲酮、0.0159g (0.2mmol)Cu0、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密闭条件下150°C搅拌反应28小时，用柱层析 硅胶柱过滤，用薄层色谱分离，混合物中没有分离得到3-甲基二苯甲酮。
[0024] 对比例4
[0025] 在10mL耐压反应管中加入0.0240g(0.lmmol)5-甲基-2-羧基二苯甲酮、0.0159g (0.2mmo1)CuO、lmL乙二醇二甲醚、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密闭条件下150°C搅拌反应 28小时，用柱层析硅胶柱过滤，用薄层色谱分离，混合物中没有分离得到3-甲基二苯甲酮。
[0026]由上述对比例1和2可以看出，在整个反应体系中不加无水醋酸钠或者在第二步反 应中再加入无水醋酸钠，无法得到或仅能得到微量的产物3-甲基二苯甲酮；由对比例3和4 可以看出，以CuO为催化剂，即使改变溶剂，5-甲基-2-羧基二苯甲酮也无法直接原位脱酸得 到目标化合物3-甲基二苯甲酮;而实施例1通过在第一步反应中加入无水醋酸钠，无需分离 第一步反应产物，两步一锅即可得到高收率的3-甲基二苯甲酮。
[0027] 实施例2
[0028]以制备结构式如下的3-甲氧基二苯甲酮为例，所用原料以及制备方法如下：
[0030] 在实施例1中，所用的对甲基苯甲酸用等摩尔的邻甲氧基苯甲酸替换，其他步骤与 实施例1相同，得到3-甲氧基二苯甲酮，其收率为68%，结构表征数据如下：
[0031]咕NMR(400MHz，CDCl3)J(ppm)=7.81(d，J= 7.4Hz，2H)，7.59(t，J= 7