吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及一种化咯并巧，3-d]嚼巧类化合物及其用途，该 类化咯并巧，3-d]嚼巧化合物能有效抑制GARFTase的活性。
【背景技术】
[0002] 目前绝大多数抗肿瘤化学治疗药物存在选择性差，毒副作用大的缺点。在杀死肿 瘤细胞的同时，大量破坏增殖较快的正常人体细胞，如骨髓细胞，毛发，胃肠粘膜细胞等，从 而使肿瘤患者无法耐受导致化疗失败。因此，在不影响正常人体细胞的前提下，选择性的抑 制或杀死肿瘤细胞一直是抗肿瘤化疗药物研发的首要目标。
[0003] 叶酸枯抗剂（anti化lates)作为抗肿瘤药物的一个重要研究方向，已经成功上 市了多个有效药物，W甲氨蝶岭（Methotrexate)、陪美曲塞（Pemetrexed)和雷替曲塞 (Raltitrexed)最具代表性。甲氨噪岭一般用于治疗儿童急性淋己细胞白血病、骨源性肉 瘤和乳腺癌。陪美曲塞则用于治疗恶性胸膜间皮瘤。另外，培美曲塞还对未经化疗的晚期 非小细胞性肺癌患者有效，可W用于非小细胞性肺癌的维持治疗。雷替曲塞在欧洲常用于 治疗晚期结肠癌和直肠癌。2009年，Pralatrexate作为最新一代的叶酸枯抗剂被美国FDA 批准上市，用于复发/难治性T细胞淋己瘤的治疗。
[0004] 尽管叶酸枯抗剂作为抗肿瘤化疗药物，在临床上已经取得了巨大成功，此类药物 仍然具有选择性差、毒副作用大的缺陷。从化学结构上看，临床使用的叶酸枯抗剂都含有一 个谷氨酸侧链（a氨基戊二酸）用于模拟天然叶酸分子结构中的谷氨酸侧链。在生理pH下 该些药物谷氨酸侧链上的駿基被电离而带有负电荷，很难通过被动转运过程穿过细胞膜， 因此需要特殊的转运体发挥转运作用。迄今已经发现了 H种用于转运叶酸和叶酸枯抗剂的 特殊转运体，分别是还原叶酸转运蛋白（Re化ced化late Carrier,RFC),叶酸受体（Folate Receptors, FR)和质子偶联叶酸转运体（Proton-Coupled Isolate Transporters, PCFT)。 其中，RFC是人体细胞在生理pH下转运叶酸的主要载体。FR a和FR公是一类糖基化磯脂 醜肌醇粘附蛋白，通过胞吞机制转运叶酸至细胞内。而PCFT KLC46A1)则在酸性抑下具 有最高的生物活性。RFC在正常组织和肿瘤中的表达极为普遍，而FR在正常组织中的表达 则极为有限。比如，FRa仅在肾脏顶膜、脉络丛和胎盘中表达；FR目在胎盘、脾脏和胸腺中 表达，而造血细胞中的FR目则不能与叶酸结合。FRa在非粘液性卵巢癌、子宫癌和宫颈癌 等实体瘤中广泛表达；FR目则多表达于急性和慢性粒细胞性白血病肿瘤。PCFT在十二指 肠和空肠上部表达，是小肠上部酸性抑环境下吸收叶酸的主要载体。另外，PCFT在肺癌、 卵巢癌W及肝癌等多种实体瘤中也有广泛的表达，其达到最佳活性的抑值与该些实体瘤 的酸性微环境一致。由于RFC在正常组织中广泛表达，而目前临床使用的叶酸枯抗剂均为 RFC的底物，因此该些药物在转运至肿瘤的同时也会进入增生较快的正常组织如骨髓等，从 而无法选择性的杀死肿瘤细胞。
[0005] 近年来，叶酸枯抗剂类抗肿瘤药物的研发重点逐渐转移至确立新的分子标祀W及 研制选择性抑制肿瘤的小分子药物。和PCFT作为选择性的新型分子标祀，代表了叶酸枯 抗剂发展的新方向。如上所述，该两类转运蛋白在正常组织的表达极为有限，但在多种肿瘤 细胞表面大量表达(肿瘤细胞增生迅速，需要吸收大量营养，正常表达的RFC不能满足其需 求)，为选择性抑制肿瘤细胞提供了新的有效祀点。通过设计合成叶酸类似物小分子，选择 性的被肿瘤细胞大量表达(人体正常组织极少表达）的FR和/或PCFT所转运，达到选择性 进入并杀死肿瘤细胞的目的。W FR作为转运祀点的基于叶酸结构的抗肿瘤药物已经开始 了临床阶段试验。例如，化yx公司开发的0NX0801 (BGC945)目前正在英国开展临床试验， 该药物为胸腺嚼巧核巧酸合酶（thymicbdate synthase)抑制剂，能够选择性的被FR转运。 化docyte公司研发的EC145与阿霉素联用疗法在美国正处于临床III期试验阶段，主要测 试该疗法对笛类药物耐药的卵巢癌的疗效。EC145的化学结构是将一分子长春碱与一分子 叶酸通过一个二硫键相结合。由于叶酸分子本身是FR的底物而非RFC的底物，因此与叶酸 分子偶联的长春碱可W通过FR的胞吞作用而选择性进入肿瘤细胞。在肿瘤细胞内，二硫键 被还原断裂并释放具有细胞毒作用的长春碱，达到选择性杀死肿瘤细胞的目的。该药物如 果能够成功通过临床试验并最终获准上市，将是抗肿瘤药物研发史上的一次革命。其意义 在于目前所有临床使用的抗肿瘤药物，W及那些由于毒性太大而无法进入临床的药物，都 有可能通过该一机制减小甚至消除对人体的毒副作用。然而，该类药物存在两个严重缺陷。 其一，药物分子与叶酸分子只能通过特定化学键连接，如果原药物分子不含有此类基团，则 必需进行一定的结构修饰，而修饰后所得到的化合物未必具有杀死肿瘤细胞的效用；其二， 即便修饰后的分子具有很好的细胞毒作用，一旦发生药物分子与叶酸分子的祀前断裂，仍 无法实现选择性杀死肿瘤的目的。
[0006] 目前，有文献（Journal of Medicinal Chemistry, 2010，53，1306 - 1318.)已 报道的一系列6-取代-化咯并巧，3-d]嚼巧类化合物无需与叶酸分子相连接，其本身就 是FR和PCFT的选择性底物而非RFC的底物，因此没有类似EC145的断裂问题。与目前临 床使用的叶酸枯抗剂甲氨蝶岭、培美曲塞和雷替曲塞相比较，该些化合物具有良好的选择 性和更强的细胞毒作用，且作用机制不同。甲氨蝶岭为二氨叶酸还原酶（Dihy化ofolate Re化ctase)抑制剂，培美曲塞和雷替曲塞的细胞内主要作用祀点为胸腺嚼巧核巧酸合酶。 实验证明，6-取代-化咯并[2, 3-d]嚼巧类化合物的细胞内祀点是嘿岭生物合成中依赖 叶酸的甘氨醜核巧酸甲基转移酶（目-glycinamide ribonucleotide formyltransferase, GARFTase)。目前WGARFTase为祀点的叶酸枯抗剂尚未成功进入临床。美国Eli Lilly公 司开发的GARF^se抑制剂Lometrexol及其衍生物LY309887和AG2034都曾先后进入临床 试验，但都因为毒性过大而未获通过。产生毒性的原因与该些化合物是RFC的底物有关。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一类能选择性被FR和PCFT转运的GARFTase抑制剂。同 时提供上述化合物的制备方法及用途。
[0008] -方面，本发明提供了式I化合物
【主权项】
1. 一种式I的化合物或其药学可接受的盐： (I)
其中： m 选自 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; η 选自 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; X 选自-C (O) NR2_，_C (O) 0_，_NHR2_，_0 _，_S_，_S (O)_ 或-S (O) 2_ ; Y选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的三元-十二元杂 环基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和单环烷基，取代或未取代的C3-C 12的饱和或不 饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C3-C12的饱和或不饱和直链烷基； R1选自H，取代或未取代的C fC4的烷基，取代或未取代的氨基； R2选自H，取代或未取代的C fC4的烷基，取代或未取代的C 2-C4的烯基，取代或未取代 的C2-C4的炔基，乙酰基，甲磺酰基，三氟乙酰基； R3选自以下基团：
2. 根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：m选自 0、1 或 2。
3. 根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：X选 自-C (O)顺2或-NHR2-。
4. 根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：Y选自 取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C 3-C8的饱和或不饱和单环 烷基，取代或未取代的C3-C8的饱和或不饱和非稠和多环烷基，取代或未取代的C 3-C8的饱和 或不饱和直链烷基。
5. 根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R 1选 自 H，CH3, C2H5或 NH2。
6. 根据权利要求1所述的一种式I的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于：R 4选 自以下基团：
7. 根据权利要求1所述的一种式I
的化合物或其药学可接受的盐，其具体为为如下化 合物：
O
8. 药物组合物，其特征在于包含（a)权利要求1-7任一项中的至少一种化合物，或其药 学上可接受的盐，和（b)药学上可接受的载体或赋形剂。
9. 如权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗与GARFTase抑制活性相关的疾病 的药物中的用途。
10. 如权利要求1-7任一项所述的化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，其药学可接受的盐，含有其的药物组合物，本发明还涉及此类化合物在制备治疗与GARFTase抑制活性相关的疾病的药物中的用途，尤其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】C07D487-04, A61P35-02, A61P35-00, A61K31-519
【公开号】CN104672241
【申请号】CN201510046191
【发明人】王磊, 刘诣
【申请人】王磊
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年1月29日