专利名称：用于治疗白细胞介素i介导之病理状态的新的芳基或杂芳基-i-烷基-吡咯-2-羧酸的制作方法
白细胞介素-1是指一族由被刺激的巨噬细胞分泌的，引发多种生物学反应的分子。有关白细胞介素-1的活性可参见Murphy(BrithshJ.ofRheumatology，24(suppl1)6-9，1985)和Oppenheim等人(ImmunologyToday，245-55，1986)的综述。
已述及白细胞介素-1可介导T淋巴细胞增殖作用和炎症急性期反应。还证明了热原和早期发炎效应。白细胞介素1可诱导结缔组织改变，并已证明在炎性疾病如类风湿性关节炎时，可诱导存在于骨侵蚀部位的间质细胞释放降解酶(Billingham，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl1)25-28，1985;Dayer，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl.1)15-20，1985)。白细胞介素I(IL-I)在炎症的急性期可介导肝细胞产生急性期蛋白质(Whicher，Brit.J.Rheumatology，24(Suppl1)21-24，1985)。
白细胞介素1还作为介体参与炎性皮肤病-银屑病病理过程(Campetal，J.Immunology，1373469-3474，1986;Ristwo，Proc.Natl.Acad.Sci，USA841940-1944，1987)。它对胰腺中产生胰岛素的β细胞有细胞毒性，因此是产生某些类型糖尿病的因素(Bendtzen，etal，Science2321545-1547，1986;Marx，Science239257-258，1988).IL-I似乎还参予动脉硬化性损伤或粥样斑块的发展(Marx，Science239257-258，1988)。其可刺激血管平滑肌细胞的生长和增殖，在没有或抑制内源性前列腺素的情况下这种作用更强，并可导致血管壁增厚如发生动脉硬化(Libbyetal，J.ClinInvest.，81487-498，1988)。
因此，最好能够控制白细胞介素1的释放及白细胞介素1介导的病理状态如炎症、银屑病、糖尿病及动脉硬化。同时需要在不产生因使用抗炎性类固醇及非类固醇抗炎剂所伴随的付作用的情况下，控制并治疗白细胞介素1介导的炎症。
本发明涉及式(Ⅰ)的芳基-和杂芳基-烷基-吡咯羧酸化合物
其中X是苯基、萘基或联苯基(条件是当X是未被取代的苯基时，C1-C6必须是C1或C2以外的基团)，各基团可以是被选自一组包括C1-C4烷基的1个、2个或3个取代基取代或未取代的;或者X是硫化苯基或呋喃基，其可以是被选自一组包括C1-C4烷基的单一取代基取代或未取代的(条件是当X是未被取代的2-呋喃基时，(C1-C6)必须是C1以外的基团)-及其盐。式Ⅰ的化合物用作白细胞介素1抑制剂，以有效地缓解白细胞介素1介导的病理状态。
本文所说的(C1-C6)是指包含1至6个碳原子的直链或分支链烷基，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，以及乙烯基、丙烯基、2-丙炔基、丁烯基、丁间二烯基、异丙烯基等。
本发明范围内的芳基或杂芳基基团可在芳基或杂芳环之任何可利用的碳原子处连接到(C1-C6)链上。另外，当X是被1、2或3个取代基取代时，任意选择的取代基可位于环的任何可利用之位置上。当X被1个以上的取代基取代时，各取代基是独自被选择的，以致多个取代基可以是相同或不同的。
任意选择的C1-C4烷基取代基是指有1至4个碳原子的直链或分支链烷基基团，并包括如上述(C1-C6)链的那些适当基团。
本发明之化合物的例子包括1-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(1，1′-联苯基)-4-基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-呋喃基丙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔6-(2-呋喃己基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(2-噻吩基乙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(3，5-二甲基苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(5-乙基)呋喃基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(5-苯基戊基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(2，4，6-三甲基)-苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(4，4′-二甲基-1，1′-联苯基-3-基乙基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3，3′-二甲基-1，1′-联苯基-4-基丁基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(2，7-二甲萘基甲基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(3-〔1，8-二甲基〕萘基乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-甲基)呋喃基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(3-甲基)噻吩基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3-〔2-甲基〕噻吩基丁基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔3-(2-乙基)噻吩基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔5-(3-〔1-乙基)萘基苯基)〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔2-(4-〔2-乙基〕呋喃基乙基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔4-(3′-乙基)-1，1′-联苯基-4-基丁基〕1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔(4′-戊基)-1，1′-联苯基-4-基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(2-己基)苯甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸;
1-(2-呋喃基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸;
1-〔1-(4-叔丁基)苯甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
因为多数类别的化合物确实是治疗上有效的，所以可从中选用某些更为突出的亚类或某些种化合物。例如，本发明优选的是其中X和吡咯基团间有1、2或3个碳原子链且X上无取代基的式Ⅰ化合物。尤其选用其中X是通过甲基基团与吡咯环连接之未被取代的呋喃基或未被取代的联苯基的化合物。
可按下述反应流程1生产式Ⅰ的化合物。
反应流程1
其中X同式Ⅰ化合物中代表的基团，Y和Y′的意义如下所述。
按反应流程Ⅰ所示，可将X-烷基胺(Ⅱa)与2，5-二甲氧基四氢呋喃和冰醋酸一起回流以产生X-烷基-吡咯(Ⅲ)，或者使吡咯(溶于二甲基乙酰胺中)与X-(C1-C6)-Y(Ⅱb)(其中Y是氯、溴或碘，或甲磺酰酯或甲苯磺酰酯)反应以产生Ⅲ，然后与(CY′3CO)2O(其中Y′是氟、氯或溴)进行标准Friedel-Krafts酰化反应，使Ⅲ转化为乙酰-吡咯化合物Ⅳ，再将Ⅳ与氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)和水一起回流，最后用酸如丙二酸、盐酸或醋酸酸化该化合物，即得到式Ⅰ的化合物。
下列具体实施例旨在举例说明本发明化合物的合成方法，但并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例11-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸将糠胺(5.0g，51.5mMol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(6.8g，51.5mMol)和50ml冰醋酸加在100ml装有回流冷凝器的圆底烧瓶内。加热回流1-1 1/2 小时后，于减压下蒸发至干，得到8.5g暗色油状物。在Kugelrohr装置中蒸馏该油状物，并于50-70℃和0.1mmHg压力下收集得到4.9油状的1-糠基吡咯。
在100ml圆底烧瓶内混合1-糠基吡咯(2.3g，15.6mMol)、15ml三氟醋酸酐(22.35g，106mMol)、50ml硝基甲烷和25ml无水二乙醚。将混合物于正氩环境下搅拌过夜。加热反应混合物并蒸馏除去过量溶剂。于减压下将混合物蒸发至干，得到3.9g暗色油状物。在Kugelrohr装置中蒸馏该油状物并于80-90℃和0.2mmHg压力下收集产物，得3.0g无色油状物，即1-(2-呋喃基甲基)-2-三氟乙酰基-1H-吡咯。该油状物在100ml装有回流冷凝器的圆底烧瓶内与50ml乙醇混合并加热回流。加入3.0g溶于15ml水的氢氧化钠，并使反应混合物回流3小时。蒸馏除去乙醇并加入50ml水。冷却该混合物并用5.0g丙二酸使之酸化。过滤收集形成的沉淀。由乙腈中重结晶出固体沉淀物，得到白色粉末状题目化合物，mp＝117-118℃，红外吸收光谱为3400cm-1，1675cm-1，1530cm-1，1440cm-1，750cm-1。
按照实施例1的相似方法，用不同的起始材料代替糠基胺，分别制得下列化合物1.由3-糠基胺(或3-呋喃基甲胺)开始，制得1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由2-噻吩甲胺开始，制得1-(2-噻吩甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由4-甲基-2-噻吩甲胺开始，制得1-〔2-(4-甲基)噻吩甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
4.由3-(3-呋喃丙基)胺开始，制得1-〔3-(3-呋喃丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
5.由4-甲基-2-呋喃甲胺开始，制得1-〔2-(4-甲基)呋喃甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
实施例2
1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸将苄胺(10.7g，0.1Mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(13.2g，0.1Mol)和50ml冰醋酸混合加于装有回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中。加热回流2小时后，于减压下用旋转蒸发器蒸发至干，得到18.0g油状残留物。在Kugel-rohr装置中，于85-120℃及0.25mmHg压力下蒸馏该油状物，得到11.5g(73%)1-苄基-1H-吡咯。
1-苄基-1H-吡咯(3.1g，20mMol)、三氯醋酸酐(7.4g，24mMol)和50ml干醚(二乙醚)在100ml圆底烧瓶内室温放置过夜，然后于减压下使混合物蒸发至干，得到5.0g黄色油状1-苄基-2-三氯乙酰-1H-吡咯。在250ml圆底烧瓶内混合加入5.0g油状物及100ml乙醇。加热回流并加入溶于15ml水的3.0g氢氧化钠。将反应混合物回流2小时，然后用50ml水稀释。在冰水浴中冷却混合物，并加入5.0g丙二酸酸化之。然后在500ml分液漏斗中用二乙醚提取该混合物。用水和饱和氯化钠溶液(盐水)洗醚层。通过硫酸钠过滤该醚层，并于减压下蒸发至干，得到2.8g褐色结晶固体。由乙腈中重结晶该固体物，得到1.3g题目化合物的白色绒毛状结晶。mp＝130-133℃。
按照实施例2的相似方法，以不同的起始材料代替苄胺，分别制得下列化合物1.由3-苯基-1-丙胺开始，制得1-(3-苯丙基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由对位丁基苄胺开始，制得1-〔(4-丁基)-苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由邻位己基苄胺开始，制得1-〔1-(2-己基)苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
实施例31-(〔1，1′-联苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸将吡咯(3.4g，51mMol)、2.0g60%氢化钠(溶于油中)(51mMol)和50ml二甲基乙酰胺混入100ml圆底烧瓶中并于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入对位苯基苄基氯(10.1g，50mMol)并于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在蒸汽浴中加热2小时，冷却混合物并用水和二乙醚稀释。在500ml分液漏斗中分离各层。用水洗醚层并通过硫酸钠过滤，然后于减压下蒸发干燥，得到12.2g固体混合物。由乙腈中结晶该混合物，得到5.7g苯基苄基氯。于减压下蒸发余留的液体，得到6.5g半固体物。
在100ml圆底烧瓶中混合加入6.5g溶于50ml二乙醚的1-(对位苯基苄基)-1H-吡咯和10ml三氯醋酸酐，并于室温下放置过夜。然后于减压下将混合物蒸发至干，得到残留物。将残留物溶解于200ml醚中，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗醚层。醚层通过硫酸钠过滤并蒸发至干，得到9.0g暗色油状物。
将该油状物在100ml乙醇中加热回流，并加入溶于25ml水中的氢氧化钠(5.0g)。使反应混合物回流2小时、冷却并用5.0g丙二酸酸化。用醚提取沉淀物，蒸发除去醚后得到7.2g黄褐色粉末。由乙腈中重结晶即得到4.2g浅黄褐色粉末状题目化合物。mp＝190℃。
按照实施例3的相似方法，用不同的起始材料代替对位苯基苄基氯，分别制得下列化合物1.由2-萘基甲基氯开始，制得1-(2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
2.由4-〔(1，1′-联苯基)-4-基〕-丁基溴化物开始，制得1-〔4-(〔1，1′-联苯基〕-4-基)丁基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
3.由5-苯基戊基溴开始，制得1-(5-苯基戊基)-1H-吡咯-2-羧酸。
4.由4′-甲基-1，1′-联苯基-4-基甲基氯开始，制得1-(4′-甲基-1，1′-联苯基-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
5.由1-甲基-2-萘基甲基氯开始，制得1-(1-甲基-2-萘基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
本发明的化合物可以以游离酸形式和盐形式使用。术语“医药上可接受的盐”是指任何式Ⅰ化合物的有机或无机加成盐，其在与有效活性相一致的浓度时相对无毒性并对病人无害，因此由盐导致的付作用并不能危及式Ⅰ碱性化合物的有效性。这些盐也包括在本发明的范围之内。所说的盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的盐、以及与氨基酸如精氨酸和赖氨酸形成的盐等。最好选用无毒性、生理上可接受的盐，但其他盐也是可用的，如用于分离和纯化产品，或用于研究目的。
可用常规方法生成盐，如以游离酸形式的产物与一当量或多当量适当的碱。在溶剂(如水)或对盐不溶的介质中反应，然后经真空处理或冻干，或使已有盐的阳离子与适当离子交换树脂上的其他阳离子交换以除去溶剂或介质。
式Ⅰ的化合物是白细胞介素Ⅰ抑制剂，可有效地缓解白细胞介素1介导的病理状态。式Ⅰ的化合物一般可按产生白细胞介素1反应的有效量，给予那些需要控制白细胞介素1分泌，控制白细胞介素1介导的效应或炎症的哺乳动物。在给予本发明的化合物后，动物即可产生能作为客观检测指标的反应。可用这些化合物来抑制或治疗白细胞介素1介导的病理状态，如炎症、银屑病、动脉硬化及糖尿病。
可用标准的已知方法检测本发明化合物抑制白细胞介素1的特性。例如，利用下列方法证明了白细胞介素1的抑制活性。
给小鼠口服100mg/kg试验化合物，16、24和40小时后杀死动物，收集、合併并离心洗涤腹膜细胞。将细胞悬浮在含抗生素的RMPI-1640培养基中并铺敷在培养皿器。37℃保温1小时后，除去未粘附的细胞，并向各孔内加入有或没有脂多糖的RMPI培养基。脂多糖将诱导巨噬细胞分泌白细胞介素1。保温6小时后，收集并过滤培养物悬浮液，以备检测。
将小鼠胸腺细胞悬浮在富含胎牛血清和2-巯基乙醇的RPMI中。在平底培养皿中，在亚适量植物血凝素存在下，将等分的细胞悬液与等体积巨噬细胞培养物上清的稀释液一起保温72小时。取微量培养物用H3胸苷标记16小时并在玻璃纤维滤膜上收获之。此时H3胸苷将掺入增殖细胞的DNA中。用液体闪烁计数法测定放射活性，以产生50%最大H3-胸苷掺入所需之稀释度的倒数来表示白细胞介素1活性单位数。
表1中给出了式1化合物作为白细胞介素1抑制剂的试验结果。
各化合物以100mg/kg的剂量口服给予3次(分别在处死前40、24和16小时)。
化合物11-(2-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸化合物21-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸化合物31-(〔1，1′-联苯基〕-4-基甲基)-1H吡咯-2-羧酸上述结果表明试验化合物可显著地抑制白细胞介素1释放。
就本发明的目的来说，病人是指需要治疗特定病理状态、损伤或疾病的哺乳动物，包括人。用于治疗白细胞介素1介导的病理状态时，活性成分(即式Ⅰ的化合物)的给药量可根据病人的具体情况而定，如被治疗病人的年龄和性别，以及被治疗之病理状态的性质和程度。
可使用适于胃肠道外、口服或局部给药的常规剂型，以适当配制的医药组合物，给需要进行这种治疗的病人使用本发明的化合物，以期产生预期药理作用。
静脉内给药时，活性成分的总量一般为大约0.1-30mg/kg体重，最好为1.0-10.0mg/kg体重。每单位剂量可含有5-525mg活性成分，每天可一次或多次给药。例如，一50kg体重的病人，可每天给药4次，每次50至700mg活性成分，每天总剂量为200至2800mg。
口服给药时，一般活性成分的总量约为0.1至100mg/kg，最好1.0-50mg/kg。每一单位剂量可含有5至1000mg活性成分，每天可一次或多次给药。例如，一50kg体重的病人，每天给药四次，每次50至2500mg活性成分，每天的总剂量为200至10，000mg。
局部给药的配方中，活性成分的总量一般为药物组合物的0.01至15%(W/V)，最好是1%至10%(W/V)。一般局部组合物可以每天使用一次或多次，或者作为缓释剂给药，一剂活性成分可释放一天或一天以上。
为了口服给药，可按照制造医药组合物的已知方法，将化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂、熔融物、粉剂、溶液、悬浮液或乳化液。固体单位剂型可以是含有表面活性剂、润滑剂及惰性充填物如乳糖、蔗糖、磷酸钙及玉米淀粉的普通硬或软壳体白明胶型胶囊。任另一实施方案中，本发明的化合物可与常规基质如乳糖、蔗糖及玉米淀粉制成片剂，其中可加有粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉或白明胶，用于确保服药后使药片破碎及解离的崩解剂如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉及瓜耳胶，用于改善成粒流动性及防止片剂材料与压片模及穿孔器表面粘着的润滑剂如滑石、硬脂酸或其镁、钙、锌盐、以及用于提高药片的外观质量并使之更易于被病人接受的染料、着色剂和香味剂。用于口服液体剂型中的适当赋形剂包括稀释剂如水和醇类物质，如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，其中可以加或不加医药上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明的化合物也可以经胃肠道外途径，即皮下、静脉内、肌肉内或腹腔内途径给药;可注射的制剂溶于生理上可接受的稀释剂内，作为药用载体，其可以是无菌液体或液体的混合物，如水、盐水、含水葡萄糖及相关的糖溶液、醇如乙醇、异丙醇或十六烷基醇、二元醇如丙二醇或聚乙二醇，酮缩醇如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油、脂脂酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯，其中可以加或不加医药上可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂、悬浮剂如果胶、Carbomers、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其他医药辅助剂。
可用于本发明胃肠道外给药配方中的油包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林油及矿物油。适用的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸。适用的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适用的皂类物质包括脂族碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，适用的去污剂包括阴离子去污剂，如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物及烷基胺醋酸酯;阴离子去污剂如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和一硫酸甘油酯，以及磺基琥珀酸酯;非离子去污剂如脂族胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性去污剂如烷基-β-氨基丙酸酯、2-烷基咪唑啉季铵盐及其混合物。
本发明的胃肠道外使用的组合物(溶液)中一般含有约0.5至25%(重量)活性成分。也可以使用防腐剂和缓冲剂。为了减小或消除对注射部位的刺激，组合物内可含有一种亲水一亲脂平衡(HLB)约为12至17的非离子型表面活性剂。其中表面活性剂的量约为5-15%(叠量)。表面活性剂可以是有上述HLB值的单一成分，也可以是有所需HLB值的两种或多种成分的混合物。
用于胃肠道外给药配方中表面活性剂为聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇一油酸酯及环氧丙烷与丙二醇缩合形成之环氧乙烷与疏水碱的高分子量加合物。
医药组合物可以是无菌可注射水悬浮液形式的。可使用适当的分散剂或润滑剂以及悬浮剂，按照已知方法配制这样的悬浮液，如可使用羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇之偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨一油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐之偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨一油酸酯。
悬浮液也可含有一种或多种防腐剂如苯甲酸乙醋或对位羟基苯甲酸丙酯;一种或多种着色剂;一种或多种香味剂;以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
可将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油如液体石蜡中配制油状悬浮液。油状悬浮液可含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。无菌可注射制剂也可以是溶于无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。适用的稀释剂和溶剂有水、林格氏液及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油也常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成的一或二甘油酯在内的任何温和的固定油。也可在可注射制剂中使用脂肪酸，如油酸。
本发明的组合物也可配制成直肠给药的栓剂形式。可将药物与适当的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所说的赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液态，从而可使在直肠内熔融而释放药物。例如，这样的材料有可可脂和聚乙二醇。
可分散的粉末和颗粒均适于制备水悬浮液。其中包含活性成分与分散或润滑剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适用的分散或润湿剂及悬浮剂的例子如上文所述。另外，甜味剂，香味剂及着色剂等其他赋形剂也已在上文中提到。
本发明的医药组合物也可以是水包油型乳状液形式的。油相可以是植物油如液体石蜡或植物油的混合物。适用的乳化剂可以是(1)天然树胶如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨醇-油酸酯，(4)所说的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇-油酸酯。该乳状液也可含有甜味剂和香味剂。
可与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制成糖浆和酏剂。这种制剂也可含有润药，防腐剂，香味剂和着色剂。
本发明的化合物也可以局部给药，即配制成软膏、霜剂、洗剂、凝胶、胶冻、敷料、硬膏、粉末、泥罨敷剂或糊剂外用于皮肤或粘膜部位。可依照标准的及Remington′sPharmaceuticalScience，16thEd.1980.ArthurOsol，Editor，MackPublishingCompamy，Easton，Pennsylvania中介绍的方法配制本发明化合物的局部应用的医药组合物。
必要时，本发明的组合物也可含有其他医药上常用的配料，一般是指载体或稀释剂。为利于保存本发明的组合物，可以加入抗氧化剂如抗坏血酸或其他适当防腐剂。可利用常规方法以适当剂型制备这些组合物。
下列具体实施例在于举例说明本发明的组合物，但它们并不构成对本发明范围的限定。
实施例4由下列成分制备片剂1-(2-呋喃基乙基)-1H-吡咯-2-羧酸250mg淀粉40mg滑石10mg硬脂酸镁10mg
实施例5由下列成分制备胶囊剂1-〔1-(4-叔丁基)-苯基甲基〕-1H-吡咯-2-羧酸400mg滑石40mg羧甲基纤维素钠40mg淀粉120mg实施例6由下列成分制备乳剂1-(〔1，1′-联苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸4.0g鲸醋醇7.0g一硬脂酸甘油酯PEG408.0g二乙二醇硬脂酸酯6.0g聚乙二醇40037.5g纯化水37.5g合并非水相成分，搅拌下加热至60℃，并加入本发明的化合物，混合直至使之分散均匀或溶解。加热纯化水至60℃并于搅拌下加入非水相中。经持续搅拌将所得乳液冷却到室温。
也可将游离酸形式或组合物形式的式Ⅰ化合物用作研究和诊断工具，或用作分析对照物或标准品等。因此，本发明包括含惰性载体及有效量式Ⅰ化合物或其盐的组合物。惰性载体可以是任何不与被携带之化合物相互反应的材料，并可为被携带的化合物提供支持介质、运输、分装工具及可检测材料等。有效量的化合物，是指该化合物的量足可以预期方式达到或产生期望的效果，或在特定方法中发挥预期的影响。
对本领域内普通技术人员来说，显然可以在不违背本发明的精神或范围的前提下，对本发明作出某些改动或改进。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物
其中X是苯基、萘基或联苯基，各基团可以是被选自一组包括C1-C4烷基的1、2或3个取代基取代或未取代的，条件是当X是未被取代的苯基时，(C1-C6)必须是甲基或C2以外的基团，当X是未被取代的萘基时，(C1-C6)必须是甲基以外的基团，而且当X是被取代的苯基及(C1-C6)是乙基时，取代基必须是除4-甲基以外的基团；或者X是硫代苯基或呋喃基，各基团可以是被选自一组包括C1-C4烷基的单个取代基取代或未被取代的，条件是当X是未被取代的呋喃基时，(C1-C6)必须是甲基以外的基团-的方法，该方法包括回流式的化合物与2，5-二甲氧基四氢呋喃和冰醋酸，使其产物与式的化合物-其中Y′是氟或溴-进行标准的Freidel-Krafts酰化反应，回流乙醇中的酰化产物与氢氧化钠或氢氧化钾和水的混合物，最后酸化该溶液并收集式Ⅰ的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)链是1、2或3个碳原子。
3.根据权利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)链是1、2或3个碳原子，且X可以是被取代或未取代的苯基。
4.根据权利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)链是1、2或3个碳原子，且X是未被取代的呋喃或未被取代的硫代苯基。
5.根据权利要求1的方法，其中式1化合物中的(C1-C6)链是1、2或3个碳原子，且X是未被取代的联苯基。
6.根据权利要求1的方法，其中式1化合物为1-〔3-(2-呋喃基)丙基〕-1H-吡咯-2-羧酸。
7.根据权利要求1的方法，其中式1化合物为1-(3-呋喃基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
8.根据权利要求1的方法，其中式1化合物为1-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
9.根据权利要求1的方法，其中式1化合物为1-(〔1，1′-联苯基〕-4-基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸。
全文摘要
本发明涉及用于治疗白细胞介素I介导之病理状态的新的芳基或杂芳基-I-烷基-吡咯-2-羧酸化合物。
文档编号C07D207/333GK1044653SQ9010043
公开日1990年8月15日 申请日期1990年1月31日 优先权日1989年1月31日
发明者帕克·罗哲·阿兰, 库·乔治 申请人:默里尔多药物公司