一种高纯度多尼培南的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种高纯度多尼培南的制备方法。
【背景技术】
[0002] 多尼培南(Doripenem)，是由日本盐野义株式会社开发的碳青霉烯类广谱抗生素， 其化学名为（4R，5S，6S)-3-[((3S，5S)-5-[[(氨磺酰）氨基]甲基]-3-吡咯烷基）巯基-6-[(lR)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如下式所 示：
[0004] 从结构式可以看出，多尼培南是1β_甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链为氨基磺酰胺 取代的氢化吡咯环，其抗菌机理与其他内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白 (penicillin binding proteins,PBPs)结合抑制细菌细胞壁合成。
[0005] 本领域技术人员对多尼培南的制备方法进行了广泛的研究，例如文献期刊 (Organic Process Research&Development，2003，7，846-850)公开了使用（IR，5R，6S)_6_ [(IR)-I-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸二苯甲基酯和 (2S，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N-叔丁氧羰基-N-氨磺酰氨基）甲基-4-巯基吡咯烷反应生成保 护的吡咯烷巯基碳青霉烯在Lewis酸作用下脱保护制备多尼培南。该方法条件控制不合理， 副产物较多，金属离子残留不易除去，并且在萃取过程乳化现象严重，后处理复杂，不适合 工业化生产。
[0006] CN100378099C公开了多尼培南的制备方法，该方法使用磷酸烯醇酯与2-侧链硫醇 在二甲基甲酰胺中低温下反应，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱色谱纯化，收率仅为54%，纯度 98.73%。尽管该方法解决了产品在混合溶剂中结晶困难的问题，但是原子利用率极低没有 解决产品收率低的问题，并且副产物过多，只有通过柱色谱纯化难以实现大批量生产的要 求，同时也增加了生产成本。
[0007] 因此，本领域亟需收率高、副产物少且纯化简单的多尼培南的制备方法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服上述现有的多尼培南的制备方法中反应收率低、副产物多 并且产物纯化困难等缺陷，提供一种多尼培南的制备方法。
[0009] 本发明的发明人在研究中意外发现，在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母 核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4-二氧 六环的混合溶剂中进行接触反应，能够提高（IR, 5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯 基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的收率，进一步地，上述反应采用梯度温度进行加氢，（1R，5S，6S)-2_[(3S， 5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟乙基]-1-甲 基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯生成反应更快，收率更高;本发明的发明人还发现 将（IR，5S，6S)-2-[ (3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉稀-3-羧酸对硝基节酯和四丁基氯化铵以及磷酸 盐缓冲溶液混合然后加氢反应，收率更高，副产物更少。
[0010] 为了实现上述目的，本发明提供一种多尼培南的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 1)在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4_二氧六环的混合溶剂中进行接触反应， 反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚 的混合溶剂重结晶得（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡 咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；
[0012] 2)将步骤1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略烧 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯、 四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢 气反应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。
[0013] 尽管在普通温度条件下即能完成上述反应，为了进一步提高反应的收率，优选情 况下，在步骤1)中，所述接触反应的条件包括先在10~15°C条件下反应至碳青霉烯双环母 核反应完毕，然后降温至-15~-10°C继续反应1~2小时，再次升温至10~15°C反应2~3小 时。
[0014]优选地，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05~1.1:0.1~0.35:1.4~ 1.8〇
[0015]优选地，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。
[0016] 在本发明中，采用混合溶剂能够促进反应向生成（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝 基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2_青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯进行，优选地，在步骤1)中，水和1，4-二氧六环的混合溶剂由 体积比为1:10~15的水和1，4_二氧六环组成;而采用二氯甲烷和石油醚组合能使得产物结 晶更快，纯度更高，优选地，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体积比为1:5~8的二氯甲烷和 石油醚组成。
[0017] 优选地，在步骤1)中，所述铜盐为氯化铜、硫酸铜或硝酸铜，进一步优选地，所述铜 盐为硝酸铜。
[0018] 在本发明中，所述四丁基氯化铵与（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯 基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比可以为0.5~0.7:1;每10(^(11?，53,63)-2-[(33,53)-1-对硝 基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2_青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20~35mL。
[0019] 在加氢脱保护基的过程中，加氢的压力影响很大，压力小，基团脱除不彻底，压力 过大分子中四元环会部分还原，为了使得两个基团一次脱掉，生成多尼培南，优选地，在步 骤2)中，通入氢气后釜内压力为1.5~3Mpa，25~50°C反应2~4小时。
[0020] 在本发明中，0.2M的pH为7.8的磷酸盐缓冲溶液可以根据本领域常规方法进行配 制，例如将91.5mL的0.2mol/L Na2HPCk溶液和8.5mL的0.2mol/L NaH2PO4溶液混合而成。
[0021] 在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例 如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应 过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0022]本发明的合成路线如下：
[0024] 与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的多尼培南两步收率明显提高;2. 本发明的方法反应更快，反应时间更短，生产效率大大提高。
[0025] 本发明提供的方法中的条件恰好符合各步反应历程规律，使得反应向目标产物进 行，由此带来意料不到的技术效果。
[0026] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0027] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0028] 以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
[0029] 实施例1
[0030] -种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0031] 1)在硝酸铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在SOOmL水和1，4-二氧六环的混合 溶剂中（水和1，4_二氧六环的体积比为1:15)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在 15°C条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至_10°C继续反应2小时，再次升 温至l〇°C反应2小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然 后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂（二氯甲烷和石油醚的体积比为1:8)重结晶得（1R，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟 乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯64. lg，收率85.7%，纯度99.12%;其 中，碳青霉烯双环母核与(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯 烷、硝酸铜和三乙胺的摩尔比为1:1.05:0.2:1.6。
[0032] 2)将步骤1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯 (37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200mL水的反应釜 中，所述四丁基氯化铵与（1匕55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲 基P比略烧-3-硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯用 量的摩尔比为0.5:1;每10(^(11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略烧 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯， 0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为25mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为 1.5Mpa，30°C反应2小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南17.2g，收率 81.9%，纯度99.52%。
[0033] 实施例2
[0034] -种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0035] 1)在硝酸铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与（2S，4S)-1- 对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在800ml水和I，4_二氧六环的混合 溶剂中（水和1，4_二氧六环的体积比为1:15)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在 13°C条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至_15°C继续反应1小时，再次升 温至15°C反应2小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然 后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂（二氯甲烷和石油醚的体积比为1:6)重结晶得（1R，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[