3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基 ...的制作方法
【专利说明】3- (4- (7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1 -基)-3-环 戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物
[00011 本申请是申请日为2010年10月8日、申请号为201080049430.2、发明名称为3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物 和葡糖苷酸衍生物的专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2009年10月9日提交的美国临时申请第61/250,387号和2010年3月22 日提交的美国临时申请第61/316,218号的优先权。这些文件的公开内容通过引用整体并入 本文。 发明领域
[0004] 本发明提供3-(4_(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈 的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。
[0005] 发明背景
[0006] 蛋白激酶(PK)是调节不同的重要生物学过程的一组酶，所述生物学过程包括细胞 生长、存活和分化、器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生等。蛋白激酶通过催 化蛋白（或底物）的磷酸化并由此调节底物在各种生物学环境中的细胞活性而发挥它们的 生理功能。除了在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋白激酶还在大量的包括癌症在内的 人类疾病中起到更专门的作用。蛋白激酶的亚类(也称为致癌蛋白激酶)在失调时，可以引 起肿瘤形成和生长，且进一步促成肿瘤维持和进展(Blume-Jensen P等人,Nature 2001， 411 (6835): 355-365)。迄今为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和药物开发的最大且最 有吸引力的蛋白靶标组之一。
[0007] Janus激酶(JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子依赖性调节 中起作用。目前，存在四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1(也称为Janus激酶-1)、JAK2 (也称为Janus激酶-2)、JAK3 (也称为白细胞Janus激酶;JAKL; L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2 (也称为蛋白质-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白质的大小范围为120至HOkDa并包含七个保守的 JAK同源(JH)结构域;其中之一是功能性催化激酶结构域，另一个是潜在地起到调节功能 和/或用作STAT的停泊位点的假激酶结构域(Scott ,Godshall等人，2002,上文）。
[0008]在JAK激酶水平阻断信号转导有希望用于开发人类癌症的疗法。还设想JAK激酶的 抑制在罹患皮肤免疫病症例如银肩病和皮肤敏化的患者中具有治疗益处。因此，广泛寻找 Janus激酶或相关激酶的抑制剂，且若干出版物报道了有效类别的化合物。例如，包括在下 面示出的(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]啼啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈的某些 JAK抑制剂在2006年12月12日提交的美国序列第11/637,545号（US 2007/0135461);2009年 7月16日提交的美国序列第12/138,082号(US 2009/0181959)中报道;且化合物I的某些代 谢物在2008年6月12日提交的美国序列第12/137，883(US 2008/0312258)中报道，其中每一 个均通过引用整体并入本文。
[0010]因此，为了开发新的和更有效的治疗癌症和其它疾病的药物，不断需要抑制激酶 例如Janus激酶的新的或改进的药剂。本文描述的代谢物、组合物和方法针对这些需求和其 它目标。
[0011] 发明概述
[0012]本发明尤其提供式I的化合物的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物：
[0014]或其药学上可接受的盐。
[0015 ]因此，在一个方面，本文提供了式I的化合物：
[0017] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0018] η个C-H基团各自独立地被C-OH取代;或，
[0019] -个CH2基团独立地被C = O取代；或，
[0020] 一个C-H基团被以下基团取代：
[0022]两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以下基团取代：
[0024] n是1、2、3或 4;
[0025] 条件是所述化合物不选自：
[0026] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羟基环戊基)丙腈； [0027] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羟基环戊基)丙腈； [0028] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代环戊基)丙腈；
[0029] 和其药学上可接受的盐。
[0030] 在式I的一个实施方案中，
[0031 ]氰基的α位碳原子不被C-OH或C = O基团取代;和 [0032]氰基的β位碳原子不被C-OH基团取代。
[0033]在化合物的另一个实施方案中，η个C-H基团各自独立地被C-OH取代。在另一个实 施方案中，η是1。在又一个实施方案中，η是2。在还另一个实施方案中，η是3。在另一个实施 方案中，η是4。
[0034]在式I的另一个实施方案中，一个CH2基团独立地被C = O取代。在还另一个实施方 案中，一个C-H基团被以下基团取代：
[0036 ]在另一个实施方案中，一个饱和的C-H基团被以下基团取代：
[0038]在又一个实施方案中，两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以 下基团取代：
[0040] 本发明还提供包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上 可接受的载体的组合物。
[0041] 本发明还提供调节JAK的活性的方法，该方法包括使JAK与本文描述的某些化合物 或其药学上可接受的盐接触。本发明还提供治疗患者疾病的方法，该方法包括向患者施用 治疗有效量的本文描述的某些化合物或其药学上可接受的盐。在特定的实施方案中，疾病 与JAK活性相关联。这样的疾病包括例如同种异体移植物的排斥或移植物抗宿主病。疾病还 可以是自身免疫病，包括但不限于皮肤病、多发性硬化、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、I 型糖尿病、狼疮、炎性肠病、克罗恩病(Crohn' s disease)、重症肌无力、免疫球蛋白肾病、心 肌炎或自身免疫甲状腺病症。自身免疫病还可以是大疱性皮肤病，例如，寻常性天疱疮(PV) 或大疱性类天疱疮(BP)。皮肤病可以是特应性皮炎、银肩病、皮肤敏化、皮肤刺激、皮疹、接 触性皮炎或变应性接触性敏化。
[0042] 在另一个实施方案中，疾病是病毒性疾病。可以通过本文描述的化合物治疗的病 毒性疾病的实例包括埃-巴二氏病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘带状疱 疹病毒(VZV)或人乳头瘤病毒(HPV)。
[0043] 在另一个实施方案中，疾病是癌症，例如实体瘤。待治疗的癌症可以是前列腺癌、 肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、卡波济氏肉瘤(Kaposi ' s sarcoma)、卡斯尔曼氏病 (Castleman ' s disease)或胰腺癌。在特定的实施方案中，癌症是前列腺癌。癌症可以是血 液癌。癌症还可以是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是皮肤癌， 例如，皮肤T细胞淋巴瘤或皮肤B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。 待治疗的疾病还可以是由癌症导致或与癌症相关的疲劳、或由癌症导致或与癌症相关的厌 食症或恶病质。
[0044] 在另一个实施方案中，待治疗的疾病是骨髓增生性疾病，例如，真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板过多症（ET)、骨髓纤维化伴骨髓化生（MMM)、慢性髓细胞性白血病 (CML )、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML )、嗜酸性白细胞增多综合征(HES)或系统性肥大 细胞病(SMCD)。
[0045] 在另一个实施方案中，待治疗的疾病是炎性疾病。炎性疾病可以是眼部炎性疾病， 例如虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎或结膜炎。炎性疾病可以是呼吸道例如上呼吸道或下呼吸道 的炎性疾病。炎性疾病可以是炎性肌病或心肌炎。
[0046] 在另一个实施方案中，疾病是缺血再灌注或与缺血事件有关。
[0047] 详细描述
[0048] 本发明尤其提供3-(4-(7H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-3-环戊基 丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物。在一些实施方案中，化合物是化合物I 的代谢物。在一些实施方案中，化合物是可以调节一种或多种JAK的活性且可以用于例如治 疗与JAK表达或活性相关的疾病的活性代谢物。在一些实施方案中，本文描述的代谢物化合 物的水平被测量并被绘成曲线以便帮助医师调节式I化合物的剂量水平。
[0049]因此，本发明提供式I的化合物：
[0051 ]或其药学上可接受的盐，其中：
[0052] η个C-H基团各自独立地被C-OH取代;或，
[0053] 一个CH2基团独立地被C = O取代;或，
[0054] 一个C-H基团被以下基团取代：
[0056]两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以下基团取代：
[0058] η是1、2、3或 4;
[0059]条件是所述化合物不选自：
[0060] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羟基环戊基)丙腈；
[0061] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羟基环戊基)丙腈；
[0062] 3-(4-(7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代环戊基)丙腈；
[0063]和其药学上可接受的盐。
[0064]在一些实施方案中，η个C-H基团各自独立地被C-OH取代。在一些实施方案中，η是 1。在一些实施方案中，η是2。在一些实施方案中，η是3。在一些实施方案中，η是4。
[0065] 在一些实施方案中，一个CH2基团独立地被C = O取代。
[0066] 在一些实施方案中，一个C-H基团被以下基团取代：
[0068]在一些实施方案中，一个饱和的C-H基团被以下基团取代：
[0070]在一些实施方案中，两个C-H基团各自独立地被C-OH取代，且一个C-H基团被以下 基团取代：
[0072] 在一些实施方案：
[0073] 氰基的α位碳原子不被C_0H、C = 0或
基团取代;且
[0074] 氰基的β位碳原子不被C-OH或
基团取代。
[0075] 在一些实施方案中：
[0076] 氰基的α位碳原子不被C-OH或C = O基团取代;且
[0077] 氰基的β位碳原子不被C-OH基团取代。
[0078] 在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物：
[0080] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0081] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的1、2、3或4个各自独立地被OH取代;或，
[0082I碳h、i、j、k或m中的一个独立地被=0取代;或，
[0083] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一个被以下基团取代：
[0085] 碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的两个各自独立地被OH和以下基团取代：
[0087]条件是所述化合物不选自：
[0088] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_羟基环戊基)丙腈；
[0089] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(2_羟基环戊基)丙腈；
[0090] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(3_氧代环戊基)丙腈； [0091]和其药学上可接受的盐。
[0092] 在式II的一些实施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的1、2、3或4个各自独 立地被OH取代。在一些实施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一个被OH取代。在一 些实施方案中，碳&、13、(3、(1、6 4^、11、1、」、1^或111中的2个各自独立地被0!1取代。在一些实施方 案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的3个各自独立地被OH取代。在一些实施方案中，碳 a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的4个各自独立地被OH取代。
[0093]在一些实施方案中，碳h、i、j、k或m中的一个被=0取代。
[0094] 在一些实施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的一个被以下基团取代：
[0096]在一些实施方案中，碳f、g、h、i、j、k或m中的一个被以下基团取代：
[0098]在一些实施方案中，碳a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k或m中的两个各自独立地被OH取 代，且碳8、13、(3、(1、6、；1^、8、11、；[、」、1^或1]1中的一个被以下基团取代：
[0100] 在一些实施方案中：
[0103] 在一些实施方案中：
[0104] 碳m不被OH或=0基团取代;且 [0105] 碳f不被OH基团取代。
[0106] 前述实施方案中的每一个假定遵守合适化合价规则。
[0107] 在一些实施方案中，化合物选自：
[0108] 6-(3-(1-(4-(7Η-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基)-1!1-吡唑-1-基)-2-氰基乙基)环戊 氧基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；
[0109] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1，2-二羟基环戊基)丙 臆;和
[0110] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1_羟基环戊基)丙腈；
[0111] 或前述任一种的药学上可接受的盐。
[0112] 在一些实施方案中，化合物选自：
[0113] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-(1_羟基环戊基)丙腈；
[0114] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基-3-羟基丙腈；
[0115] 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基-2-羟基丙腈；
[0116] 3-环戊基-3-( 5-羟基-4-( 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0117] 3-环戊基-3-( 3-羟基-4-( 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0118] 3-环戊基-3-( 4-( 5-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0119] 3-环戊基-3-(4-(6-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)丙腈；
[0120] 3-环戊基-3-( 4-( 2-羟基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-1-基)丙腈；
[0121] 3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3-( 1，2-二羟基环戊基)丙 臆；
[0122] 3-环戊基-3-(4-(5,6_ 二羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-4-基）-1!1-吡 唑-1-基)丙腈;和
[0123] 6-(4-(1-(2_氰基-1-环戊基乙基）-1Η-吡唑-4-基）-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶-7_ 基)-3，4，5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸；
[0124] 或前述任一种的药学上可接受的盐。
[0125] 在一些实施方案中，本文描述的化合物可以包括下面图1-7中示出的化合物及其 对映体、非对映体和外消旋物。
[0130] 在下面表1示出某些代谢物。结构式意图包括所有可能的立体异构体。
[0131] 表1
[0135] *括号中的数字是指表2(下文）中化合物数量。
[0136] 本文描述的化合物是(R)-3-(4_(7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)_ 3-环戊基丙腈的代谢物。本发明的代谢物是从收集自JAK抑制剂(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基)-3_环戊基丙腈(化合物I)的药代动力学和毒物动力学研 究的人、大鼠或狗尿样中分离得到的。某些代谢物可以是JAK抑制剂，且与化合物I相比，可 以具有与在人微粒体中显著更高的游离级分和更高的代谢稳定性相关的有利性质。相比于 化合物I，本代谢物可有利地在人体内具有更长的消除半衰期。
[0137] 在一些实施方案中，本发明的代谢物基本上被分离。所谓"基本上被分离"是指化 合物至少部分或基本上与形成或检测到其的环境分离。部分分离可以包括例如富集本发明 化合物的组合物。基本上分离可以包括包含至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重 量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重 量％的代谢物的组合物。
[0138] 本发明还包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文使用，"药学上可接 受的盐"是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式来 改性母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残留物例如胺的无机酸盐或 有机酸盐;酸性残留物例如羧酸的碱性盐或有机盐；以及类似物。本发明的药学上可接受的 盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可 接受的盐可以由包含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法来合成。通常，这 样的盐可以通过在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱 形式与化学计量的适当的碱或酸反应来制备;通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙 醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿 的药物科学），第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science，66,2(1977)，其中每一个通过引用整体并入本文。
[0139] 短语"药学上可接受的"在本文用于指在可靠的医疗判断的范围内；适合用于与人 类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症；与合理的益 处/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0140] 本文描述的化合物是不对称的（例如，具有一个或多个立构中心）。除非另外指出， 否则意指所有的立体异构体例如对映体和非对映体。如何由旋光性起始材料制备旋光体的 方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。
[0141] 本文描述的化合物还包括代谢物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子序数和不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。化合物还可以包括化 合物的溶剂化物和水合物或盐形式。
[0142] 如本文使用的术语"化合物"意图包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构 体、互变异构体和同位素。
[0143]合成
[0144] 本文描述的化合物(包括其盐）可以使用已知的有机合成技术来制备且可以根据 许多可能合成途径中的任一种来合成。
[0145] 制备本文描述的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，合