基于吡唑并[1,5-a]嘧啶的化合物、包含其的组合物和其使用方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明设及可用作转接物关联激酶(adaptor associated kinase)l(AAKl)的抑 制剂的基于化挫并[I，5-a]喀晚的化合物、包含其的组合物，和其使用方法。
【背景技术】
[0002] 转接物关联激酶l(AAKl)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Arkl/Prkl家族的成员。 AAKlmRNAW被称为短和长的两种剪接形式存在。长形式占优势并在大脑和屯、脏中高度表达 化enderson和Conner ,Mol. Biol. Cel 1.2007，18，2698-2706) eAAKl富集在突触体制备物中 并且在培养的细胞中与细胞内吞结构共定位。AAKl调节网格蛋白（Clatherin)包被的细胞 内吞作用，运是一种在突触小泡循环利用和受体介导的细胞内吞中重要的过程。AAKl与AP2 复合体运种将受体运载物连接到网格蛋白包衣的异源四聚体结合。网格蛋白与AAKl的结合 刺激AAKl激酶活性（Conner等，Traffic 2003，4，885-890; Jackson等,J.Cell .Biol. 2003， 163,231-236) dAAKI将AP-2的mu-2亚基憐酸化，运促进mu-2与运载物受体上含酪氨酸的分 炼基序结合（Ricotta 等，J. Cel 1 Bio. 2002,156，791-795 ; Conner 和 Schmid，J. Cell Bio. 2002,156,921-929) dMu2憐酸化对于受体摄入来说不是必需的，但憐酸化提高内化效 率（Motely等，Mol.Biol.Cell.2006，17，5298-5308)。
[0003] AAKl在PC12细胞中已被鉴定为是神经调节蛋白-l/ErbB4信号转导的抑制剂。通过 RNA干扰介导的基因沉默或用激酶抑制剂K252a (其抑制AAKl激酶活性)处理使AAKl表达丧 失能导致神经调节蛋白-1诱导的神经突过度生长的增强。运些处理引起化bB4表达增加和 ErbBA在细胞质膜中或其附近积累化Uai等,化emishy and Biology2011,18,891-906)。 NRGl和化bB4是推测的精神分裂症易感性基因（Buonanno ,Brain Res .Bull. 2010,83,122-131)。已将两个基因中的SNP与多个精神分裂症内表型相关联（Greenwood等， Am. J.Psychiatry 2011，168,930-946)。神经调节蛋白1和化bB4K0小鼠模型已显示出精神 分裂症相关的形态变化和行为表型（Jaaro-Peled等,Schizophrenia Bulletin 2010,36, 301-313 ;Wen 等，Proc.化 tl. Acad. Sci. USA. 2010,107,1211-1216)。此外，已将 AAKl 基因的 内含子中的单核巧酸多态性与帕金森氏病的发作年龄相关联化atourel Ie等，BMC Med.Genet. 2009,10，98)。运些结果表明，AAKl活性的抑制可用于治疗精神分裂症、精神分 裂症中的认知缺陷、帕金森氏病、双相情感障碍和阿尔茨海默氏病。
【发明内容】
[0004] 本发明在某种程度上设及下式的AAKl抑制剂：
[0006] 和其药学上可接受的盐，其中瓜是R化或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所 述任选取代是用一个或多个RiA取代；每个RiA独立地是-0Ric、-N(Rk)2、-C(0)Ric、-C(0) 0虹。、-(：(0)則虹〇2、-則1?1〇(：(0)0虹。、氯基、面素或任选取代的打-12控基或2-12元杂控基，所 述任选取代是用一个或多个RiB取代；每个RiB独立地是-0Ric、-N(Rk)2、-C(0)Ric、-C(0) 0尺1。、-(：(0作化〇2、-則1?1〇(：(0)01?1。、氯基或面素;每个1?1娜立地是氨或任选取代的打-12控 基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氯基、面素或径基取代;R2是任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，其通过其碳原子之一结合到巧，所述任选取代是用一个或多个 R2C取代；每个R2C独立地是-0R2D、-N(R2D)2、-C(0)R2D、-C(0)0R2D、-C(0)N(R2D)2、-N(R2D)C(0) 0R2D、氯基、面素、氧代基、或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个 或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代;每个R2D独立地是氨或任选取代的Cl-12控基或2-12 元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素或径基取代;并且R3是氨或任选 被一个或多个氯基、面素或径基取代的Cl-6烷基。
[0007] 本发明的一个实施方式涵盖包含本文公开的化合物（即，本发明化合物)的药物组 合物和剂型。
[0008] 本发明的另一个实施方式涵盖在体外和体内抑制转接物关联激酶I(AAKl)的方 法，其包括使AAK1与本发明化合物接触。
[0009] 另一个实施方式涵盖治疗和管控由AAKl活性介导的疾病和病症的方法。运些疾病 和病症的实例被认为包括阿尔茨海默氏病、双相情感障碍、疼痛、帕金森氏病和精神分裂症 (包括精神分裂症中的认知缺陷）。
【附图说明】
[0010] 本发明的方面示于图1中，其示出使用AAKl纯合(-/-)敲除小鼠和其野生型(+/+) 同窝小鼠从福尔马林疼痛模型获得的结果。所述AAKl纯合(-/-)敲除小鼠相比于其野生型 (+/+)同窝小鼠显示出急性和强直性两种疼痛反应的明显减少。
【具体实施方式】
[0011] 本发明在某种程度上是基于AAKl敲除小鼠对疼痛表现出高抗性的发现。该发现促 使的研究最终导致发现了 AAKl抑制剂、包含其的组合物和其使用方法。
[0012]
[0013] ^^另有指明，否则短语"本发明化合物"、"本公开的化合物"等是指本文中公开 的化合物。
[0014] 除非另有指明，否则术语"控基"是指具有全碳骨架并由碳和氨原子构成的脂族或 脂环族组成部分。控基基团的实例包括具有1-20、1-12、1-6和1-4个碳原子的控基(分别被 称为Cl-20控基、Cl-12控基、Cl-6控基和Cl-4控基）。具体实例包括烷基、締基、烘基、芳基、苄基、 环烷基、环締基、环烷基烷基、环締基烷基、糞基、苯基和苯乙基。
[0015] 烷基组成部分的实例包括具有1-20、1-12、1-6、1-4和1-3个碳原子的直链和支链 组成部分(分别被称为Cl-20烷基、Cl-12烷基、Cl-6烷基、Cl-4烷基和Cl-3烷基）。具体实例包括甲 基、乙基、丙基、异丙基、正下基、叔下基、异下基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊 基、辛基、2,2,4-=甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
[0016] 締基组成部分的实例包括直链和支链的C2-20、C2-12和C2-6締基。具体实例包括乙締 基、締丙基、1-下締基、2-下締基、异下締基、1-戊締基、2-戊締基、3-甲基-1-下締基、2-甲 基-2-下締基、2,3-二甲基-2-下締基、1-己締基、2-己締基、3-己締基、1-庚締基、2-庚締基、 3-庚締基、1-辛締基、2-辛締基、3-辛締基、1-壬締基、2-壬締基、3-壬締基、1-癸締基、2-癸 締基和3-癸締基。
[0017]烘基组成部分的实例包括直链和支链的C2-20、C2-12和C2-6烘基。具体实例包括乙烘 基和2-丙烘基(烘丙基）。
[0018] 芳基组成部分的实例包括蔥基、奧基、巧基、巧满基、巧基、糞基、苯基和菲基。
[0019] 环烷基组成部分的实例包括C3-12、C3-7、C4-6和Cs环烷基。具体实例包括环丙基、环下 基、环戊基、环己基和金刚烷基。
[0020] 除非另有指明，否则术语"面素"涵盖氣、氯、漠和舰。
[0021] 除非另有指明，否则术语"杂控基"是指具有由一个或多个碳原子和一个或多个杂 原子构成的骨架的组成部分。具体的杂原子是氮、氧和硫。杂控基组成部分可W被认为是其 中至少一个碳原子、CH、C出或C出基团被一个或多个杂原子W及满足价数所必需数目的氨原 子替换的控基组成部分。杂控基的实例包括2-20、2-12、2-8、2-6和2-4元杂控基组成部分， 其中运些数目范围是指组成部分中碳、氮、氧和/或硫原子的总和。因此，术语"2-12元杂控 基"是指具有总共2-12个碳、氮、氧和/或硫原子的杂控基组成部分。具体的杂控基组成部分 包括直链和支链的杂烷基、杂締基和杂烘基，W及杂环和杂芳基。
[0022] 杂烷基组成部分的实例包括2-8元、2-6元和2-4元杂烷基组成部分。具体实例包括 烷氧基、酷基(例如甲酯基、乙酷基、苯甲酯基）、烷基氨基(例如，二(Cl-3烷基)氨基）、芳基氨 基、芳基朽、氨基甲酸醋、簇酷胺、烷基幾基、芳基幾基、氨基幾基、烷基氨基幾基、烷基硫基、 芳基硫基、烷基亚横酷基、芳基亚横酷基、烷基横酷基、芳基横酷基、烷基横酷基氨基和芳基 横酷基氨基。
[0023] 除非另有指明，否则术语"杂环"是指环状(单环或多环)杂控基组成部分，其可W 是芳族、部分芳族或非芳族的。杂环包括杂芳基。实例包括4-10元、4-7元、6元和5元杂环。具 体实例包括苯并[1，3]二氧杂环戊締基、2,3-二氨-苯并[1，4]二氧杂环己締基、增嘟基、巧 喃基、乙内酷脈基、吗嘟基、氧杂环下烷基、环氧乙烷基、赃嗦基、赃晚基、化咯烧酬基、化咯 烷基、四氨巧喃基、四氨化喃基、四氨化晚基、四氨喀晚基、四氨嚷吩基、四氨硫代化喃基和 戊内酷胺基。由于术语"杂环"是指环，单独情况下它不涵盖组成部分例如曝挫烧酬和咪挫 烧酬:运样的组成部分被认为是取代的杂环，即用氧代基取代的杂环。
[0024] 杂芳基组成部分的实例包括叮晚基、苯并咪挫基、苯并巧喃基、苯并异嚷挫基、苯 并异蝶挫基、苯并哇挫嘟基、苯并嚷挫基、苯并懸挫基、巧喃基、咪挫基、吗I噪基、异嚷挫基、 异招熱挫基、蝶二挫基、!潑I挫基、献嗦基、化嗦基、化挫基、化嗦基、化晚基、喀晚基、喀晚基、 化咯基、哇挫嘟基、哇嘟基、四挫基、嚷挫基和=嗦基。
[002引除非另有指明，否则术语"包括"具有与"包括但不限于"相同的含义。类似地，术语 "例如"具有与术语"例如但不限于"相同的含义。
[0026]除非另有指明，否则术语"管控"涵盖了在已经患有特定疾病或病症的患者中防止 所述疾病或病症的复发，和/或延长已患有所述疾病或病症的患者处于缓解期的时间。所述 术语涵盖调节所述疾病或病症的阔值、发展和/或持续时间，或改变患者对所述疾病或病症 的响应方式。
[0027] 除非另有指明，否则化合物的"治疗有效量"是足W在疾病或病状的治疗或管控中 提供治疗益处，或者使与所述疾病或病状相关的一种或多种症状延迟或最小化的量。化合 物的"治疗有效量"是指单独或与其它疗法组合的治疗剂在疾病或病状的治疗或管控中提 供治疗益处的量。术语"治疗有效量"可W涵盖改进总体疗法、减轻或避免疾病或病状的症 状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
[0028] 除非另有指明，否则术语"治疗"设想了在患者患有指定疾病或病症时发生的、降 低所述疾病或病症的严重性、或延迟或减缓所述疾病或病症的进展的行动。
[0029] 除非另有指明，否则紧邻一系列名词之前的一个或多个形容词应该被解释为适用 于每个所述名词。例如，短语"任选取代的烷基、芳基或杂芳基"具有与"任选取代的烷基、任 选取代的芳基或任选取代的杂芳基"相同的含义。
[0030] 化合物
[0031] 本发明涵盖下式化合物：
[00削和其药学上可接受的盐，其中：Ri是R化或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所 述任选取代是用一个或多个RiA取代；每个RiA独立地是-0Ric、-N(Rk)2、-C(0)Ric、-C(0) 0虹。、-(：(0)則虹02、-則1?10(：(0)0虹。、氯基、面素或任选取代的打-12控基或2-12元杂控基，所 述任选取代是用一个或多个RiB取代；每个RiB独立地是-0Ric、-N(Rk)2、-C(0)Ric、-C(0) 0尺1。、-(：(0作化02、-則1?10(：(0)01?1。、氯基或面素;每个1?1。独立地是氨或任选取代的打-12控 基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氯基、面素或径基取代;R2是任选取代的 Ci-12控基或2-12元杂控基，其通过其碳原子之一结合到巧，所述任选取代是用一个或多个 R2C取代；每个R2C独立地是-0R2D、-N(R2D)2、-C(0)R2D、-C(0)0R2D、-C(0)N(R2D)2、-N(R2D)C(0) 0R2D、氯基、面素、氧代基、或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选取代是用一个 或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代;每个R2D独立地是氨或任选取代的Cl-12控基或2-12 元杂控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素或径基取代;并且R3是氨或任选 被一个或多个氯基、面素或径基取代的Ci-6烷基。术语乂 5"是指在上文描绘的核屯、结构上用 "5"标记的碳原子。
[0034] -些本发明化合物是下式化合物：
[0036] 其中：A是环状的C1-12控基或4-7元杂环;D是环状的C1-12控基或4-7元杂环，其通 过其碳原子之一结合到巧;n是1-3;并且m是0-3。
[0037] -些是下式化合物：
[0039] 其中X是CH或N。
[0040] -些是下式化合物：
[0042] -些是下式化合物：
[0044] 其中R2C是-C (0) R2D、-C (0) 0R2D或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选 取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代。
[0045] -些是下式化合物：
[0047] -些是下式化合物：
[0049] 其中R2C是-C(0)R2d、-C(0)0R2d或任选取代的Ci-12控基或2-12元杂控基，所述任选 取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基或R2D取代。
[(K)加]一些是下式化合物：
[0化2] -些是下式化合物：
[0化4] 一些是下式化合物：
[0056] 提及本文公开的各种式时，本发明的实施方式涵盖其中满足W下一项或多项的化 合物：
[0057] -D是赃嗦或化咯烧
[0化引 -n是2
[0059] -m 是 1
[0060] -A是化晚基、嚷吩基或咪挫基
[0061 ] -Ri 是 R化
[0062] -Ri是任选取代的Ci-12控基
[0063] -Ri是任选取代的苯基
[0064] -Ri是任选取代的2-12元杂控基(例如，2-8元杂控基、2-6元杂控基、2-6元杂控基）
[0065] -Ri是任选取代的化晚基、嚷吩基或咪挫基
[0066] -R化是面素
[0067] -RiA 是-0扣。、-則虹。)2、-(：(0)虹。、-(：(0)0虹。或-(：(0)則尺1。)2 [006引-RiA 是-ORic
[0069] -RiB 是-N(Ric)2、-0Ric、面素 [0070] -Ric 是氨
[007"1] -RlC是Cl-12巧基(例如，打-6巧基、打-4控基如甲基、乙基、丙基）
[0072] -R2是6元杂环
[007；3] -R2是打-婚基
[0074] -R2G 是 Cl-I 絶基 [00对 -R2D是面素
[0076] -R2D是任选取代的Cl-12控基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氯基、面素、径基 取代
[0077] -R2D是包含至少一个氮原子的2-12元杂控基
[007引 -R3是氨
[0079]在本文所示的结构中，由实线和虚线描绘的键是单双键。因此，组成部分
[0081 ] 涵盖W下两者：
[0083] 本发明化合物可具有一个或多个不对称中屯、。除非另有指明，否则本发明涵盖所 述化合物的所有立体异构体W及其混合物。化合物的各个立体异构体，可W从含有手性中 屯、的可商购的起始原料合成地制备，或通过制备对映异构体产物的混合物，然后进行分离 例如转变成非对映异构体的混合物，接着进行分离或重结晶、层析技术，或者在手性层析柱 上直接分离对映异构体来制备。特定立体化学的起始化合物可W商购或者可W通过本领域 中已知的技术来制造和拆分。
[0084] 本公开的某些化合物也可W W可能可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕 不对称单键的旋转受限，例如由于空间位阻或环应变造成的扭转不对称，可W允许分离不 同的构象异构体。本公开包括运些化合物的每种构象异构体和其混合物。
[0085] 本公开旨在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同 原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为一般性实例而不是限制性的，氨的同位素包 括気和氣。碳的同位素包括I 3C和1化。同位素标记的本发明化合物一般可W通过本领域技术 人员已知的常规技术或通过与本文中所描述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂 代替原本使用的未标记的试剂来制备。运样的化合物可能具有各种潜在用途，例如在测定 生物学活性中作为标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，运样的化合物可能具有有利地 修改生物学、药理学或药物动力学性质的潜力。
[0086] 本公开的化合物可W药学上可接受的盐形式存在。如本文中使用的术语"药学上 可接受的盐"表示本公开的化合物的可溶于或可分散于水或油中的盐或两性离子形式，其 在合理的医学判断范围内，适合用于与患者的组织相接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反 应或与合理的效益/风险比相称的其它问题或并发症，并且可有效地用于其预期用途。盐可 W在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者单独地通过将适合的氮原子与适合的酸进行 反应来制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、巧樣酸盐、天冬氨酸盐、苯 甲酸盐、苯横酸盐、硫酸氨盐、下酸盐、精脑酸盐、精脑横酸盐、二葡萄糖酸盐、二氨漠酸盐、 二盐酸盐、二氨舰酸盐、甘油憐酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氨漠酸盐、氨舰酸盐、2-径基乙横酸盐、乳酸盐、马来酸盐、均=甲苯横酸盐、甲横酸盐、糞横 酸盐、烟酸