(1R)-1-羟 乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯60.9g，收率81.4%，纯度98.75% ;碳 青霉烯双环母核与(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、硝 酸铜和三乙胺的摩尔比为1:1.1:0.25:1.8。
[0036] 2)将步骤1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯 (37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200ml水的反应釜 中，所述四丁基氯化铵与（1匕55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲 基P比略烧-3-硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯用 量的摩尔比为0.7:1;每10(^(11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略烧 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯， 0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为35mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为 2Mpa，50°C反应4小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南16.7g，收率 79.7%，纯度98.92%。
[0037] 实施例3
[0038] -种多尼培南的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0039] 1)在氯化铜和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核(60.8g，0.1mol)与（2S，4S)-1- 对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在800ml水和I，4_二氧六环的混合 溶剂中（水和I，4-二氧六环的体积比为1:10)进行接触反应，所述接触反应的条件包括先在 10°c条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-10°c继续反应2小时，再次升 温至15°C反应3小时。反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然 后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂（二氯甲烷和石油醚的体积比为1:5)重结晶得（1R，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟 乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯60.7g，收率81.1 %，纯度98.49% ;碳 青霉烯双环母核与(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、氯 化铜和三乙胺的摩尔比为1:1.1:0.35:1.4。
[0040] 2)将步骤1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯 (37.4g，50mmol)、四丁基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有200ml水的反应釜 中，所述四丁基氯化铵与（1匕55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲 基P比略烧-3-硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯用 量的摩尔比为0.6:1;每100g(lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基 甲基吡略烧 _3_硫基]_6_ [(IR)-1-轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯， 0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用量为20mL，然后氢气置换三次，通入氢气后釜内压力为 3Mpa，25°C反应2小时。反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南16.4，收率 78.3%，纯度98.65%。
[0041] 对比例1
[0042] 如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中（11?，53,63)-2-[(33,53)-1-对硝基甲 酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青 霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是不加入硝酸铜和三乙胺，则得（1R，5S，6S)_ 2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟乙 基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯12.8g，收率17.2%，纯度93.52%。
[0043] 对比例2
[0044] 如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中（11?，53,63)-2-[(33,53)-1-对硝基甲 酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青 霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的溶剂为1，4-二氧六环的单一溶 剂，则得（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫 基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯44.7g，收率 59.8%，纯度97.39%。
[0045] 对比例3
[0046] 如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中（11?，53,63)-2-[(33,53)-1-对硝基甲 酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青 霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的溶剂为二氯甲烷的单一溶剂，则 得（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯45.3g，收率60.5%，纯度 96.71%〇
[0047] 对比例4
[0048] 如实施例1中多尼培南的制备方法步骤1)中（11?，53,63)-2-[(33,53)-1-对硝基甲 酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[ (IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青 霉烯-3-羧酸对硝基苄酯的制备方法，不同的是接触反应的条件为在_5°C反应14小时，则得 (1尺，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(IR)-I-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯30.4g，收率40.6%，纯度 95.73%〇
[0049] 对比例5
[0050] 如实施例1中多尼培南的制备方法步骤2)中多尼培南的制备方法，不同的是不加 入磷酸盐缓冲溶剂，则得多尼培南10.6g，收率50.3%，纯度97.34%。
[0051]以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这 些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0052]另外需要说明的是，在上述【具体实施方式】中所描述的各个具体技术特征，在不矛 盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可 能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组 合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
【主权项】
1. 一种高纯度多尼培南的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤： 1) 在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与（2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫 基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷在水和1，4_二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，反应 结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混 合溶剂重结晶得（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯 烧 _3_硫基]_6_[ (1R)_1_轻乙基]-1-甲基-1-碳代_2_青霉稀_3_駿酸对硝基节酯； 2) 将步骤1)得到的（11?，55,65)-2-[(35,55)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基 P比略烧_3_硫基]_6_[ (1R)_1_轻乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉稀-3-羧酸对硝基节酯、四丁 基氯化铵、0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反 应，反应结束过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述接触反应的条件包 括先在10~15°C条件下反应至碳青霉烯双环母核反应完毕，然后降温至-15~-10°C继续反 应1~2小时，再次升温至10~15°C反应2~3小时。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与 (2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔 比为1:1 · 05 ~1 · 1:0 · 1 ~0 · 35:1 · 4~1 · 8。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，碳青霉烯双环母核与 (2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基）甲基吡咯烷、铜盐和三乙胺的摩尔 比为 1:1.05:0.2:1.6。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，水和1，4_二氧六环的混 合溶剂由体积比为1:10~15的水和1，4_二氧六环组成，二氯甲烷和石油醚的混合溶剂由体 积比为1:5~8的二氯甲烷和石油醚组成。6. 根据权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述铜盐为氯化铜、硫 酸铜或硝酸铜。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四丁基氯化铵与（lR，5S，6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟乙基]_ 1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯用量的摩尔比为0.5~0.7:1;每100g(lR，5S， 6S)-2-[(3S，5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6_[(1R)-1-羟 乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯，0.2M pH为8的磷酸盐缓冲溶剂使用 量为20~35mL。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，通入氢气后釜内压力为 1.5~3Mpa，25~50°C反应2~4小时。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度多尼培南的制备方法，包括以下步骤：1)在铜盐和三乙胺存在下，将碳青霉烯双环母核与(2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-4-硫基-2-(N-氨磺酰氨基)甲基吡咯烷在水和1,4-二氧六环的混合溶剂中进行接触反应，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置分层，乙酸乙酯层浓缩，然后二氯甲烷和石油醚的混合溶剂重结晶得(1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-1-对硝基甲酸苄酯基-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯；2)将步骤1)得到的产物、四丁基氯化铵、0.2M？pH为8的磷酸盐缓冲溶液加入装有水的反应釜中，氢气置换三次，加氢气反应，过滤，滤液浓缩，甲醇中重结晶，得多尼培南。
【IPC分类】C07D477/06, C07D477/20
【公开号】CN105541846
【申请号】CN201610080366
【发明人】吴兴连
【申请人】青岛麦瑞特医药技术有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年2月5日