专利名称：萘衍生物及其合成的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为降血脂剂是有用的萘衍生物的制备方法。本发明也涉及它们的合成中间体。
1-(3-和/或4-低级烷氧基苯基)-2，3-二(低级烷氧基羰基)-4-羟基萘化合物和1-(3-和/或4-低级烷氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-2-萘甲酸内酯化合物是有用的降血脂剂。
到目前为止，已知将2-(α-羟基-3和/或4-低级烷氧基苄基)苯甲醛或它的二-低级烷基乙缩醛与乙炔二羧酸二低级烷酯反应，并且如果需要，再使产物进行还原内酯化反应可以制得这些化合物[日本专利第一公报(Kokai)第267541/1986]。
本发明者经细致的研究并实现了一种新颖的萘衍生物的制备方法，其中的合成途经与常规方法完全不同。
根据本发明，采用下列步骤可以制备下式的萘衍生物
(其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者结合在一起形成结构式为
的基团;R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或未被取代的苯环)A.使下式的三种化合物进行反应
(其中R5是羟基的保护基团，R1，R2，R3，R4和环A的定义同上)，B.将产物用酸处理给出下式的被护的含氧基-四氢化萘化合物
(其中R1，R2，R3，R4，R5和环A的定义同上)，C.用氟离子给予体处理化合物(Ⅴ)或其盐给出下式氧代-四氢化萘化合物
(其中R1，R2，R3，R4和环A的定义同上)，D.进一步使化合物(Ⅵ)或它的烯醇式互变异构体氧化。
在碱性物质的存在下使起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的反应。碱性物质可以是任何常用的碱性物质，较好地可采用氨基化锂(例如二异丙氨基化锂)、芳基锂(例如苯基锂)或烷基锂(例如正丁基锂)。在被护含氧基乙腈化合物(Ⅱ)中用作羟基的保护基团(R5)可以是任何用来保护羟基的常规保护基团，较好地可采用单-、双-或三-低级烷基甲硅烷基(例如，甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基甲基)、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基乙氧基甲基)或苯基低级烷基(例如苄基)。当在取代的乙烯化合物(Ⅲ)中的R1和R2是低级烷氧基羰基时，可采用它们的反式取代化合物或顺式取代化合物。该反应较好地在冷却下，例如-78℃至-40℃下进行。所述的反应能在适当的溶剂中进行。作为溶剂，可以采用常规的有机溶剂，例如，四氢呋喃、醚、二甘醇二甲醚、己烷、甲苯、二甲苯。在进行所述的反应时，较好地是当被护的含氧基乙腈化合物(Ⅱ)与被取代的乙烯化合物(Ⅲ)反应后再将醛化合物(Ⅳ)加入反应体系中。
采用常规的方法对产物进行酸处理。作为酸可采用有机酸或无机酸，而采用有机酸(例如，三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸)则更为优选。可在室温下或加热时，例如10℃-50℃下进行酸处理。所述的反应可在合适的溶剂内进行，作为溶剂，较好地采用与三种化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的上述反应中所采用的相同的溶剂。
用氟离子供体对被保护的含氧基-四氢化萘化合物(Ⅴ)或其盐进行随后的处理可以采用常规方法。作为氟离子供体可采用任何常规的氟离子供体，较好地是采用氟化物与酸的化合物。氟化物包括碱金属氟化物(例如氟化钾)、氟化铵和四-(低级)烷基铵氟化物(例如，四甲基氟化铵、四丁基氟化铵)，酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸。较好的氟离子供体也包括氟化氢之类。所述的反应在周围温度下于合适的溶剂中可有效地进行。溶剂包括任何常规有机溶剂，例如二氯甲烷或氯仿。
这样得到的氧基-四氢化萘化合物(Ⅵ)或其烯醇式互变异构体的氧化反应可用常规方法进行。通过将化合物(Ⅵ)或其互变异构体用氧化剂处理或者用卤化剂处理后再用碱处理来进行所述的氧化反应。可采用常规的氧化剂，较好地是使用二氧化硒、2，3-二氯-4，5-二氰基苯醌、氧气或空气。另一方面，常规的卤化剂可以用作卤化剂，较好地是使用有碱金属溴化物(例如溴化镁、溴化钠)存在的过渡金属溴化物(例如，溴化铜)。有机碱或无机碱可用作碱，较好地是使用三乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。根据所采用的氧化方法，化合物(Ⅵ)的氧化反应可在冰冷却下进行或加热下进行，用卤化剂的反应在加热下较好地在50℃-80℃下进行，而用碱进行的随后处理可在冰冷却下进行或在氛围温度下进行，例如，在0℃-25℃下进行。两种反应较好地在合适的溶剂中进行。溶剂包括任何常规的有机溶剂，例如，乙腈、丙腈和氯仿。
在上述反应中，起始化合物(Ⅱ)(其中环A是被羟基取代的苯环)、中间体(Ⅴ)和(Ⅳ)以及中间产物(Ⅵ)的烯醇式互变异构体所应用的盐可以是碱金属盐、碱土金属盐等等。这些盐可如同用在化合物相应游离形式的反应中的相同的方法被用来进行反应。
由于中间体(Ⅴ)和(Ⅵ)依次有4和3个不对称碳原子故它们可以有非对映异构体，任何异构体或其混合物可用于本发明的方法中。
根据本发明的方法，日本专利公报(公开篇)第267541/1986中揭示的萘衍生物不论其环A的种类都可以以工业规模进行有利地制备。例如，可以有利地制得化合物(Ⅰ)(式中环A是未被取代的苯环，低级亚烷基二氧基所取代的苯环或有1-3个取代基的苯环，该取代基选自由低级烷氧基、低级烷基、苯基-低级烷氧基、羟基和卤原子所组成的组)以及萘衍生物(Ⅰ)[其中R1和R2是低级烷氧基羰基，R3和R4是低级烷氧基，环A是下式的取代的苯环
其中Rd，Re和Rf是低级烷基。
通过用碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、铵氢氧化物等来适当地处理这样得到的萘衍生物(Ⅰ)可任选地转变成其药学上可接受的化合物(Ⅰ)。
本发明的方法是通过新颖的反应来进行的，其中的合成途径与常规方法的合成途径完全不同。本发明的方法有一个工业上的优点即中间体氧代-四氢化萘化合物(Ⅴ)可通过将三种起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)在一简单过程中反应制得结果作为降血脂剂是有用的萘衍生物可在简单的反应过程中得到。
在本发明中作为中间体而得到的氧代-四氢化萘化合物(Ⅵ)在溶剂中与其烯醇式互变异构体有着如下式所示的平衡
其中R1，R2，R3，R4和环A的定义同上，它们两者都可用于本发明中。
中间体(Ⅵ)是新颖的化化合物，只要在式中环A是被低级亚烷基二氧基取代的苯基，R1和R2结合在一起形成结构式为
的基团，R3和R4是低级烷氧基。
将下式的苯甲醛化合物
(其中环A的定义同上)，与碱金属氰化物及式为R5-X(Ⅷ)(其中X是卤素原子，R5的定义同上)在路易斯酸[例如碘化锌(Ⅱ)]的存在下进行反应可以制得本发明的起始化合物(Ⅱ)。
本发明通过下列实施例进行阐述，但本发明不被它们所限制。
实施例1(1-a)将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(50克)溶于乙腈(与五氧化二磷在一起蒸馏制得)(250毫升)中。向该溶液中加入氰化钾(24.9克)、碘化锌(Ⅱ)(8.1克)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(46.1克)，使混合物在室温下搅拌过夜。从反应混合物中蒸去乙腈，向残留物中加入二乙醚并滤去不溶物质。滤液用水洗涤、干燥并减压浓缩。所得的残留物用硅胶柱色谱层析纯化[溶剂∶正己烷/乙酸乙酯(3∶1)]并用正己烷和异丙醚混合物重结晶给出(3，4，5-三甲氧基苯基)(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙腈的无色晶体(67克)。
得率78%熔点43℃(1-b)用与上述方法(1-a)中相同的方法处理3，4，5-三甲氧基苯甲醛、乙腈、氰化钾、碘化锌(Ⅱ)和三甲基甲硅烷基氯化物给出(3，4，5-三甲氧基苯基)(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈的油状产物。
沸点145-147℃(1mmHg)(2-a)将上述步骤(1-a)中所得的产物(10克)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液于-70℃下滴加至二异丙基氨基化锂溶液[在1.6M正丁基锂的正己烷溶液(20.4毫升)中制得]中，让混合物在同样的温度下搅拌约5分钟。向该混合物中滴加入3，4-二甲氧基苯甲醛(4.93克)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液，然后将乙酸(3.7毫升)和水(50毫升)和混合物加至反应混合物中。在室温下用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水洗涤并干燥。蒸去溶剂，残留物用硅胶柱色谱层析纯化[溶剂∶正己烷/乙酸乙酯(2∶1)]。浓缩洗脱液，将残留物溶于乙酸酐(20毫升)中并使之在室温下搅拌2小时。进一步地，将三氟乙酸(10毫升)加至混合物中并让它静置过夜。将反应溶液浓缩，用氯仿萃取残留物。将萃取液洗涤，干燥，然后蒸去溶剂。残留物用异丙醚结晶，滤去不溶物质给出γ-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基-4-氰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘的无色晶体12.9克)。
得率69%熔点162-163℃(2-b)用与上述步骤(2-a)的相同方法来处理在上述步骤(1-b)中所得的产物、马来酸二甲酯和3，4-二甲氧基苯甲醛给出r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基-4-氰基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘的油状产物。
(3-a)将上述步骤(2-a)中所得的产物(10.1克)溶于二氯甲烷(100毫升)中。向该溶液内加入四正丁基氟化铵溶液(17毫升)和乙酸(1.2毫升)，并使混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用水洗涤，干燥，然后蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱层析纯化[溶剂∶正己烷/乙酸乙酯(2∶1)]。浓缩洗脱液，用二乙醚使残留物结晶给出r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-3-甲氧基羰基-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-1，2-二氢化萘的无色晶体(2.1克)。
得率27%熔点132-134℃NMR(CDCl3，δ)3.4-4.0(m，23H)，4.5(d，1H，J＝2Hz)，6.5-7.0(m，4H)在溶剂中该产物与r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基-4-氧基-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘以平衡混合物的形式存在。
将母液进一步浓缩得到r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基-4-氧代-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘的浆状物质(4.8克)。
得率61%(3-b)用与步骤(3-a)相同的方法处理上述步骤(2-b)中得到的产物给出r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基-4-氧基-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘。
该产物的物理化学性质与上述步骤(3-a)中所得产物的物理化学性质相同。
(4)将在步骤(3-a)或(3-b)(4-氧基化合物)所得的产物(2.0克)、溴化铜(1.83克)、溴化锂(356毫克)和乙腈(50毫升)的混合物加热回流4小时。从反应溶液中蒸去乙腈，将氯仿加至残留物中。混合物经硅胶柱色谱层析纯化[溶剂∶氯仿/乙酸乙酯(1∶1)]。浓缩洗脱液，使残留物溶于氯仿中，然后向其中加入三乙胺(10毫升)。让混合物在室温下静置1小时。溶液用浓盐酸进行酸化，收集氯仿层。氯仿层用水洗涤，干燥，然后蒸去溶剂。将甲醇加至残留物中，通过过滤收集析出的结晶给出1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二(甲氧基羰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基萘的无色棱晶(1.1克)。
得率55%
熔点178-179℃(5)在室温及搅拌下将上述步骤(4)所得产物(4.86克)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液，加到62.5%氢化钠(0.387克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液内，并让混合物在相同的温度下搅拌1小时。反应后，在30℃下减压蒸去溶剂。所得的残留物用石油醚使其粉化给出1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二(甲氧基羰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基萘钠盐的粉末(4.8克)。
IRν KBr(cm-1)1710，1680，1600最大值实施例2(1)在-70℃下将(3，4，5-三甲氧基苯基)(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙腈(10克)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液滴加到二异丙基氨基化锂溶液内[从二异丙基胺(3.0克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液和1.6M正丁基锂的正己烷溶液(2.04毫升)在干冰冷却下制得]。使混合物在相同的温度下搅拌约5分钟，在20分钟内向其中滴加2-氧基-2，5-二氢呋喃(2.49克)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液。进一步地，向其中加入3，4-二甲氧基苯甲醛(4.93克)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液。将乙酸(3.7毫升)和水(50毫升)的混合物加至反应混合物中，在室温下用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水洗涤，干燥并蒸去溶剂。将所得的残留物溶于二氯甲烷(20毫升)中并向其中加入三氟乙酸。让混合物在室温下静置过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤，然后蒸去溶剂。残留物用硅胶柱色谱层析(溶液∶氯仿)进行纯化。从洗脱液中得到的浆状物用异丙醚结晶给出r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-c-3-羟甲基-4-氰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-t-2-羧酸内酯的无色晶体(12.7克)。
得率75%
熔点132-135℃(2)将上述步骤(1)中得到的产物(5.0克)溶于二氯甲烷(50毫升)中。向该溶液内加入1M四正丁基氟化铵(10.5毫升)和乙酸(791毫克)，让混合物在室温下搅拌5分钟。反应溶液用水洗涤，干燥，然后蒸去溶剂。将所得的残留物溶于二乙醚中并用冰冷却。通过过滤收集析出的结晶给出r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-c-3-羟甲基-4-氧基-6，7，8-三甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘2-羧酸内酯的无色晶体(2.33克)。
得率62%(3)将上述步骤(2)中得到的产物(1.0克)、溴化铜(1.04克)、溴化锂(203毫克)和乙腈(25毫升)的混合物回流加热8小时。从反应溶液中蒸去乙腈，将氯仿加至残留物中并再经硅胶柱色谱层析[溶剂∶氯仿/乙酸乙酯(1∶1)]纯化。浓缩洗脱液并将残留物溶于氯仿中。在冰冷却下向其中加入三甲胺(5毫升)、让混合物在室温下静置1小时。用浓盐酸酸化溶液并收集氯仿层。氯仿层用水洗涤，干燥，然后蒸去溶剂。将所得的残留物溶于甲醇中并用冰冷却。通过过滤收集析出的结晶给出1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸内酯的无色晶体(520毫克)。
得率54%熔点261℃(分解)实施例3和4(1)用与实施例1-(1-a)相同的方法处理相应的起始化合物给出下表1中的化合物
＊TBPS表示下式的基团
(后面相同)
(2)用与实施例1-(2-a)相同的方法处理上述步骤(1)的产物给出下表2的化合物。
注解1r-1-1(3，4-二甲氧基苯基)-t-2-甲氧基羰基-c-3-甲氧基羰基化合物(下面相同)
(3)用与实施例1-(3-a)相同的方法处理上述步骤(2)的产物给出下表3的化合物。
(4)用与实施例1-(4)相同的方法处理上述步骤(3)的产物给出下表4的化合物。
实施例5和6(1)用与实施例2-(1)相同的方法处理相应的起始化合物给出下列表5的化合物。
注解2r-1-(3，4-二甲氧基苯基)-c-3-3-羟甲基-t-2-羧酸内酯化合物
(2)用与实施例2-(2)相同的方法处理上述步骤(1)中的产物给出下表6的化合物。
(3)用与实施例2-(3)相同的方法处理上述步骤(2)中的产物给出下表7的化合物。
实施例7-23用与实施例1中相同的方法来处理相应的起始化合物给出下面表8和表9的化合物。
-下续-
＊Bzl表示苄基
实施例24-36用与实施例2相同的方法处理相应的起始化合物给出下表10的化合物。
-后续-
权利要求
1.一种制备下式萘衍生物或其药学上可接受的盐的方法
(其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为
的基团；R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基；环A是取代或非取代苯环)，其特征在于它包括下列步骤A.将下式的氧基-四氢化萘化合物、其烯醇式互变异构体或它的盐进行氧化反应
(其中R1、R2、R3、R4和环A的定义同上)，B.如果需要，再将产物转变成药学上可接受的盐。
2.一种制备下式萘衍生物或其药学上可接受的盐的方法
(其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为
的基团;R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或非取代苯环)，其特征在于该方法包括下列步骤A.用氟离子供体处理下式的被保护的含氧基-四氢化萘化合物或其药学上可接受的盐
(其中R5是用于羟基的保护基团;R1、R2、R3、R4和环A的定义同上)，给出下式氧代-四氢化萘化合物
(其中R1、R2、R3、R4和环A的定义同上)，B.将上述的氧代-四氢化萘化合物、它的烯醇式互变异构体或它的盐进行氧化，C.如果需要，再将产物转变成其药学上可接受的盐。
3.一种制备下式萘衍生物或其药学上可接受的盐的方法
(其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为
的基团;R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或未取代的苯环)，其特征在于该方法包括下列步骤。A.使下式的三种化合物进行反应
(其中R5是用于羟基的保护基团，R1、R2、R3、R4和环A的定义同上)，B.再用酸处理产物给出下式被保护的含氧基-四氢化萘化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5和环A的定义同上)，C.用氟离子供体处理该产物或它的盐给出下式氧代-四氢化萘
(其中R1、R2、R3、R4和环A的定义同上)，D.将上述的氧代-四氢化萘化合物，其烯醇式互变异构体或它的盐进行氧化反应，E.如果需要，将产物转变成其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于其中的环A是非取代的苯环;低级亚烷基二氧基取代的苯环或者是被1-3个取代基所取代的苯环，其中取代基选自由低级烷氧基、低级烷基、苯基-低级烷氧基、羟基和卤原子所组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中R1和R2是低级烷氧基羰基;R3和R4是低级烷氧基;环A是式为
的取代苯环，(其中Rd、Re和Rf是低级烷基)。
6.一种氧代-四氢化萘化合物或其烯醇型互变异构体或它的盐，其特征在于它是下式化合物
其中R1和R2是低级烷氧基羰基或者两者可结合在一起形成式为
的基团;R3和R4中的一个是氢原子或低级烷氧基，另一个是低级烷氧基;环A是取代或非取代的苯环，条件是当环A是低级亚烷基二氧基取代的苯环且R1和R2结合在一起形成式为
的基团时，R3和R4中的一个是氢原子，另一个是低级烷氧基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于其中环A是非取代苯环或者被1-3个取代基所取代的苯环，该取代基选自由低级烷氧基、低级烷基、苯基-低级烷氧基、羟基和卤原子所组成的组。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于其中R1和R2是低级烷氧基羰基;R3和R4是低级烷氧基;环A是式为
的取代苯环，(其中Rd、Re、Rf是低级烷基)。
全文摘要
本发明涉及一种制备萘衍生物的方法，式中R(其中R
文档编号C07D307/92GK1044649SQ9010037
公开日1990年8月15日 申请日期1990年1月20日 优先权日1989年2月3日
发明者岩崎为雄, 大水博, 高桥政巳 申请人:田边制药株式会社