一种3,5-卤代苯羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种3, 5-卤代苯羧酸的制备方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 3, 5-卤代苯羧酸主要应用于医药中间体及液晶原料。具有广发的市场应用前景， 每年市场消耗量巨大。文献中没有公开3, 5-卤代苯羧酸的制备方法。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供一种3, 5-卤代苯羧酸的制备方法，本制备方 法在常压下进行，以4-氨基苯羧酸酯或2-氨基苯羧酸酯为起始原料，经卤代反应、重氮化 反应、还原反应以及解羧反应制备通式3, 5-卤代苯羧酸类化合物，所用原料廉价易得，低 毒，反应条件温和、使用常规设备，操作简单、产率高，易于工业化生产。
[0004] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种3, 5-卤代苯羧酸的制备方法，包 括：
[0005] 1)以化合物一或化合物二为原料，向化合物一或化合物二中加入卤代试剂，然后 溶解在醇类溶剂中，在氮气保护下，控温30_60°C，经卤代反应生成中间体化合物三或化合 物四；
[0006] 2)将化合物三或化合物四放入冰乙酸中，控温0±10°C，加入亚硝酸钠，在冰乙酸 中发生重氮化反应，然后将反应液滴加到次磷酸钠水溶液或次磷酸溶液中，发生还原反应， 生成中间体化合物五；
[0007] 3)化合物五在碱性条件下，经水解，酸化，生成目标产物化合物六，反应式如下所 示：
[0011] 其中，札为-順2出2为11、C1-C18烷基中的任一种；R#H、C1-C18烷基中的任一 种；1?4为汛？、(：1、8厂1、(：1-(：18烷氧基中的任一种，1? 5为11、？、(：1、8厂1、(：1-(：18烷氧基中 的任一种。
[0012] 在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
[0013] 进一步，在1)中，所述卤代试剂为溴素、碘、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚 胺、N-碘代丁二酰亚胺中的任一种或任几种的混合。
[0014] 进一步，在1)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、叔 戊醇中的任一种或任几种的混合。
[0015] 进一步，在2)中，所述次磷酸钠水溶液或次磷酸溶液的温度为30 ± KTC。
[0016] 本发明的有益效果是：
[0017] 本发明制备方法以4-氨基苯羧酸酯或2-氨基苯羧酸酯为起始原料，经卤代反应、 重氮化反应、还原反应以及解羧反应制备通式3,5_卤代苯羧酸类化合物，所用原料廉价易 得，低毒，反应条件温和、使用常规设备，操作简单、产率高，易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] 以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限 定本发明的范围。
[0019] 实施例I :3-氯-5-溴苯甲酸
[0020] 3-氯-4-氨基苯甲酸乙酯
[0021]
[0022] 在250ml圆底烧瓶中，加入4-氨基苯甲酸乙酯（10g，60mmol)，质量分数95%的乙 醇80ml，氮气保护下，搅拌升温至60°C，加入N-氯代丁二酰亚胺（8g，60mmol)，搅拌8小时， TLC跟踪反应至原料点消失，反应体系减压蒸出乙醇，残留物用100mL水煮至pH = 7后，结 晶方法获得 6g 黄色固体，产率 50 %。1H-NMR (500MHz，CDCl3, ppm) :4. 20 (2H，NH2), 6. 75 (1H， d，ArH)，7. 46 (1H，d，ArH)，7. 67 (1H，s，ArH)，4. 30 (2H，q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为 3-氯-4-氨基苯甲酸乙酯。
[0023] 3-氯-4-氨基-5溴苯甲酸乙酯
[0024]
[0025]在250ml圆底烧瓶中，加入3-氯-4-氨基苯甲酸乙酯（10g，50mmol)，异丙醇80ml， 氮气保护下，搅拌升温至30°C，加入N-溴代丁二酰亚胺（8. 9g，50mmol)，搅拌5小时，TLC 跟踪反应至原料点消失，加水水洗，每次用水100ml，水洗3次，至有机相pH = 7后，减压蒸 出异丙醇，残留物结晶方法获得白色固体，烘干得11. 8g，产率85 %，加水50ml水煮至pH =7 后，结晶方法获得 6g 黄色固体，收率 50%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :7. 90 (1H，d， ArH)，7. 70 (1H，d，ArH)，4. 57 (2H，s，NH2)，4. 30 (2H，q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为 3-氯-4-氨基-5溴苯甲酸乙酯。
[0026] 3-氯-5-溴苯甲酸乙酯
[0027]
[0028] 在250ml圆底烧瓶中，加入30ml 2mol/l硫酸水溶液，滴加3-氯-4-氨基-5溴苯 甲酸乙酯（IOg)的冰乙酸（冰乙酸50ml)溶液，然后降温至-5°C，滴加NaN027jC溶液（2.48g NaNO2溶于5. 5g水中配成水溶液），加毕，保温lh，将反应液全部滴加入30°C的次磷酸钠水 溶液（19g次磷酸钠溶于38g水中配成溶液）中，保温5h，TLC跟踪反应至原料点消失。加 入100mL石油醚萃取，100mL水水洗至PH = 7。负压蒸馏出石油醚，残留物结晶，得7g白色 固体，产率 75% ,1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :8. 07 (1H, t, ArH), 7. 93 (1H, t, ArH), 7. 90 (1H, t, ArH)，4. 30 (2H, q, CH2)，I. 30 (3H, t, CH3)，检测结果为 3-氯-5-溴苯甲酸乙酯。
[0029] 3-氯-5-溴苯甲酸
[0030]
[0031 ]在250ml圆底烧瓶中，加入3-氯-5溴苯甲酸乙酯30g (113. 8mmol)，质量分数40%的氢氧化钠水溶液l〇〇g。回流反应5h。TLC跟踪反应至原料点消失。蒸馏出反应溶剂，加 200ml质量分数35%的盐酸至白色固体析出后，抽滤。用100mL水冲洗滤饼，烘干得21. 4g， 产率 80%。iH-NMRGOOMHz，CDCl3, ppm) :11.0(1H，s，0H)，8.28(1H，t，ArH)，8. 16(1H，d， ArH)，8. 07 (1H，t，ArH)，检测结果为3-氯-5-溴苯甲酸。
[0032] 实施例2 :3-氯-5-溴苯乙酸
[0033] 3_氣_4_氛基苯乙酸乙酯
[0034]
[0035]在250ml圆底烧瓶中，加入4-氨基苯乙酸乙酯（10g，55. 8mmol)，异丙醇80ml，氮 气保护下，搅拌升温至60°C，加入N-氯代丁二酰亚胺（7. 4g，55. 8mmol)，搅拌8小时，TLC 跟踪反应至原料点消失。反应液减压蒸出溶剂异丙醇，残留物用IOOrnl水煮至PH = 7后， 结晶方法获得 5. 9g 黄色固体，产率 50%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :7. 42 (1H，d，ArH)， 7. 18 (1H，q，ArH)，6. 64 (1H，d，ArH)，4. 13 (2H，q，CH2)，4. 02 (2H，s，NH2)，3. 59 (2H，s，CH2)， I. 21 (3H，t，CH3)，检测结果为3-氯-4-氨基苯乙酸乙酯。
[0036] 3-氯-4-氨基-5溴苯乙酸乙酯
[0037]
[0038] 在250ml圆底烧瓶中，加入3-氯-4-氨基苯乙酸乙酯（10g，46. 8mmol)，二氯乙烧 80ml，氮气保护下，搅拌升温至30°C，加入N-溴代丁二酰亚胺（8. 3g，46. 8mmol)，搅拌5小 时，TLC跟踪反应至原料点消失。加水水洗，每次用水100ml，水洗3次，至有机相pH = 7 后，减压蒸出二氯乙烷，残留物结晶方法获得白色固体，烘干得11. 8g，产率85%，用100mL 水煮至pH = 7后，结晶方法获得6. 8g黄色固体，产率50%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm): 7. 36 (1H，d，ArH)，7. 28 (1H，d，ArH) 4. 36 (2H，s，NH2)，4. 13 (2H，q，CH2)，3. 59 (2H，s，CH2)， I. 21 (3H，t，CH3)，检测结果为3-氯-4-氨基-5溴苯乙酸乙酯。
[0039] 3-氯-5溴苯乙酸乙酯
[0040]
[0041] 在250ml圆底烧瓶中，加入30ml 2mol/l硫酸水溶液，滴加3-氯-4-氨基-5溴苯 乙酸乙酯（IOg)的冰乙酸溶液（冰乙酸50ml)，然后降温至-5°C，滴加NaNO 2水溶液（2. 48g NaNO2溶于5. 5g水中配成溶液）。保温lh，将制得的反应液滴加入30°C的次磷酸钠水溶液 (19g次磷酸钠溶于38g水中配成溶液）中，保温5h，TLC跟踪反应至原料点消失。加入100mL 石油醚萃取，加水100mL水洗至pH = 7,负压蒸馏出石油醚，残留物结晶，获得7g白色固体， 产率 75%。iH-NMRGOOMHz，CDC13, ppm) :7. 72(1H，t，ArH)，7. 56(1H，t，ArH)，7. 48(1H，t， ArH)，4. 13 (2H，q，CH2)，3. 71 (2H，s，CH2)，I. 21 (3H，t，CH3)，检测结果为 3-氯-5 溴苯乙酸乙 酯。
[0042] 3-氯-5-溴苯乙酸
[0043]
[0044] 在2501111圆底烧瓶中，加入3-氯-5溴苯乙酸乙酯3(^(108臟〇1)，质量分数40% 的氢氧化钠水溶液l〇〇g。回流反应5h。TLC跟踪反应至原料点消失。蒸馏出反应溶剂，加 IOOrnl质量分数35%的盐酸，至白色固体析出后，抽滤。用IOOrnl水冲洗滤饼，烘干得21. 5g， 产率 80%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :11.0 (1H，s，0H)，7.72 (1H，t，ArH)，7.56 (1H，t， ArH)，7. 48 (1H，t，ArH)，3. 69 (2H，s，CH2)，检测结果为 3-氯-5-溴苯乙酸。
[0045] 实施例3:3-氯-5碘苯甲酸
[0046] 2-氨基-5-氯苯甲酸乙酯
[0047]
[0048]在250ml圆底烧瓶中，加入邻氨基苯甲酸乙酯（10g，60mmol)，工业甲醇80ml，氮气 保护下，搅拌升温至60°C，加入N-氯代丁二酰亚胺（8g，60mmol)，搅拌8小时，TLC跟踪反应 至原料点消失。反应体系减压蒸出甲醇，残留物用水100mL煮至pH = 7后，结晶方法获得 6g 黄色固体，产率 50%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :7. 49 (1H，d，ArH)，7. 11 (1H