一种医药中间体二芳基硫醚化合物的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，尤其涉及一种可用作医药中间体的二芳 基硫醚化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 含硫的化合物如二芳基硫醚化合物以及衍生自它们的氧化物或同系物等是一类 非常重要的有机化合物，其被广泛应用于药物合成、材料设计等领域。
[0003] 正是由于二芳基硫醚化合物的如此重要的作用，因而，开发C-S键形成的有效方 法是科研人员所密切关注的问题。
[0004] 现有技术已经公开了多种硫醚化合物的制备工艺，其一般分为过渡金属催化法和 无金属催化法。现作如下示例：
[0005]KeFang等（"AnEfficientCopper-CatalyzedCarbon-SulfurBondFormation ProtocolinWater",OrganicLetters, 2011，73, 454-457)报道了一种由芳基齒和硫氛酸 钾为原料、铜类化合物为催化剂的形成C-S键来制备二芳基硫醚化合物的方法，并取得了 将近94%的反应收率，其反应式如下：
[0006]
[0007]YangFu-Lai等（"Iodine-CatalyzedRegioselectiveSulfenylationof IndoleswithSulfonylHydrazides"，Angew.Chem.Int.Ed. ,2013, 52, 4929-4932)公开了 一种以吲哚类化合物和磺酰肼为原料、通过S-O键和S-N键的裂分来实现硫基化反应，从而 最终成功制备得到二芳基硫醚化合物的方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 然而，现有的这些硫醚化合物的合成方法远远不能满足医药、材料等领域的快速 发展所带来的对含硫化合物的大量需求，并且底物的使用范围较窄而需要拓展其他反应原 料来源，这些问题都一直困扰着科研人员和生产人员。
[0010] 通过对现有技术的刻苦钻研和实验探索，本发明人旨在解决上述问题，并提出一 种二芳基硫醚化合物的合成方法，其采用多种反应试剂/物料的相互协作、辅助配合而实 现了二芳基硫醚化合物的成功合成，取得了反应收率高、反应底物新颖等有益特点，具有非 常广泛的市场应用潜力。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示二芳基硫醚化合物 的合成方法，所述方法包括：
[0013] 在有机溶剂中，于催化剂、碱、含膦配体和助剂的存在下，下式（I)化合物和下式 (II)化合物反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R为H、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基或卤素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物。
[0019] 其中，所述有机铜化合物选自Cu(0Ac)2(乙酸铜）、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜）、 Cu(acac) 2 (乙酰丙酮铜）、Cu(OTf) 2 (三氟甲磺酸铜）、苯乙酸铜、酞菁铜中的任何一种，最优 选为Cu(TFA) 2 (三氟乙酸铜）。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、乙醇 钠、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、二乙醇胺、四甲基乙二 胺、二甲基丙二胺、四甲基丙二胺中的任何一种，最优选为四甲基丙二胺。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述有机膦配体为三苯基膦、下式有机膦Ll或有机 膦L2，
[0022]
[0023] 最优选为Ll。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三乙基氧鑰四氟硼酸盐或三甲基氧鑰四 氟硼酸盐，最优选为三甲基氧鑰四氟硼酸盐。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:2的聚乙二醇 200 (PEG-200)与乙腈的混合物。
[0026] 所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确 定，例如便于反应进行以及后处理即可。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1.5-2. 5,非限定性地例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 1，非限定性地例如可为 1:0. 04、1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2,非限定性 地例如可为1:1、1:1. 5或1:2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与含膦配体的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,非限定性地例如可为1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 02-0. 06， 非限定性地例如可为1:0. 02、1:0. 04或1:0. 06。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为40-80°C，例如可为40°C、60°C或80°C。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-7小时，例如可为3小时、4小时、5小 时、6小时或7小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完成后，过滤，向滤 液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过 300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式 (III)化合物。
[0035] 如上所述，本发明人提出了一种可用作医药中间体的二芳基硫醚化合物的合成方 法，所述方法通过催化剂、碱、含膦配体和助剂，以及溶剂的合适选择与组合，从而使得相互 之间发挥了独特的协同作用，可以以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全 新的方法，在有机合成技术领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化 生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
[0039] 在室温下，向适量混合有机溶剂（为体积比为1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)与乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、4mmol催化剂 Cu(TFA)2UOOmmol碱四甲基丙二胺、IOmmol上述配体LI和2mmol助剂三甲基氧鐵四氟硼 酸盐，然后在搅拌下升温至40°C，并在该温度下搅拌反应7小时。
[0040] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次， 合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混 合物为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物，产率为97. 5%。
[0041] 1HNMR(O)Cl3, 400MHz) :S:7. 14(ddd，J= 8. 1，1. 2, 0? 5Hz，1H)，7. 27(td，J= 7. 7,I. 2Hz，1H)，7. 34-7. 43 (m，4H)，7. 46-7. 52 (m，2H)，7. 63 (ddd，J= 7. 7,I. 2, 0? 5Hz，1H)。
[0042] HRMS(ESI) ([M+H]+) :211 ?I。
[0043] 实施例2
[0044]
[0045] 在室温下，向适量混合有机溶剂（为体积比为1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)与乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、7mmol催化剂 Cu(TFA)2、150mmol碱四甲基丙二胺、15mmol上述配体Ll和4mmol助剂三甲基氧鐵四氟硼 酸盐，然后在搅拌下升温至60°C，并在该温度下搅拌反应5小时。
[0046] 反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次， 合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混 合物为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物，产率为97. 2%。
[0047]1HNMR(CDCl3,400MHz):S:2. 36(s，3H)，7. 13(ddd，J= 8.1，1. 1，0? 5Hz，1H)，7. 17 -7. 24 (m，1H)，7. 27(dt，J= 7. 6,I. 1Hz，1H)，7. 29-7. 32 (m，2H)，7. 33-7. 36 (m，1H)，7. 43(dd d，J= 8.1，7. 5,I.5Hz，1H)，7. 63(ddd，J=7.8,I.5, 0? 5Hz，1H)。
[0048]HRMS(ESI) ([M+H]+) : 225. 06。
[0049] 实施例3
[0050]
[0051] 在室温下，向适量混合有机溶剂（为体积比为1:2的聚乙二醇200 (PEG-200)与乙 腈的混合物）中，加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、IOmmol催