专利名称：由硫脲衍生物合成杂环化合物的方法
技术领域：
本发明提供了方案1中阐述的用于合成式I杂环化合物的方法。
方案1在所述方法中，首先使式II的异硫氰酸酯与式III的伯胺反应生成式IV的硫脲。随后使用碱和磺酰氯将式IV的硫脲转化为式I的杂环。
碱性杂环结构的构建是有机化学中最重要的合成步骤之一。所得的杂环化合物非常重要，尤其是在活性药物成分和活性农作物保护成分的合成中作为中间体，或者直接用作所述活性成分。另外，快速合成结构上有时截然不同的类似物对合成设计提出了高要求，这种快速合成在掩蔽物质的制备中特别重要。因此，在相似反应条件或理想地相同反应条件下可以直接获得众多不同杂环的中心结构单元特别有价值并且非常重要，尤其是对机器人辅助合成而言。
一段时间以来已知以硫脲为原料合成杂环。但是，该方法在基质选择方面具有局限性或者在反应控制、处理、除去副产物或试剂费用方面存在不利之处。例如，1-(2-羟基乙基)-3-芳基硫脲可以通过重金属衍生物例如氧化汞(II)或氧化铅环化生成噁唑烷-2-叉基芳胺(Jen等人，J.Med.Chem.1975(18)，90)。同样的反应物经酸催化作用可提供相应的芳基噻唑烷-2-叉基胺(Jen等人，Med.Chem.1975(18)，90)。然而，由于产物中的重金属是不希望的(即使痕量的也是不希望的)，因此重金属的使用是不利的。所述酸催化转化为噻唑烷的反应只有在升高的温度和高酸浓度下才能令人满意地进行。这些激烈的反应条件对于一些官能团例如酯、腈或缩酮来说是不能接受的。
在甲基碘(Synthesis 1974，41～42)或碳二亚胺衍生物(Synthesis 1977，864)存在下成功地实现了以1-(2-氨基乙基)-3-芳基硫脲为原料合成咪唑烷-2-叉基芳基衍生物。对于甲基碘而言一个不利之处在于在分子内的其它亲核中心上发生的竞争反应和如果发生意外释放而可能出现的危险。在碳二亚胺衍生物的情况下，除去所形成的脲通常是难以解决的并且耗时的。新近用量较大的碳二亚胺衍生物例如EDC(N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐)或固相-结合的DCC(二环己基碳二亚胺)又非常昂贵。
本发明的合成方法以异硫氰酸酯和氨基醇、氨基硫醇和二胺为原料经由形成作为中间体的硫脲通过在磺酰氯和碱存在下将中间体衍生物环化而得到环尺寸可变的所希望的杂环。这些试剂廉价、易于处理以及无需激烈的反应条件，并且其随后的产物容易通过简单洗涤除去，因此该合成方法适于例如以克和千克规模进行的反应。然而，其还可以用于通常以毫克规模进行的平行和机器人合成中，这尤其归因于简单的反应控制。对于这些通常以较小规模使用的合成方法而言特别制得注意的是使用聚合物-结合的磺酰氯，其使得可以通过就设备而言简单的过滤和蒸发步骤分离所述反应产物。
在文献中，会发现类似的工艺方法特别地用于在苯基或异硫氰酸甲酯与2-羟基乙基胺类的反应中生成噁唑烷-或噻唑烷-2-叉基胺(TetrahedronLetters 40(1999)，8201；Tetrahedron 57(2001)，7137；Bull.KoreanChem.Soc.2002(23)，19)。
目前已经能够令人惊讶地表明，在这些条件下不仅可以形成5-元环例如噁唑烷或噻唑烷，而且环尺寸和取代程度也更加灵活，所述合成方法并不限于使用2-羟基乙基胺类。就在硫脲的一个氮原子上具有至少一个芳基取代基的硫脲中间体的限制可使得闭环作用非常有选择地进行，并且随着硫脲硫原子的失去通常仅提供一种环化产物。
因此，本发明涉及一种制备式I杂环的方法，
其中，X为硫、氧或NR5，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；m和0各自独立地为0、1或2；A为苯基、萘基或杂芳基，所有这些基团均可以被1、2、3、4或5个R11基团取代，其中R11各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者(C1-C4)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基，其中这些基团可以各自独立地被(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基取代，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基的部分或全部氢原子可被氟原子代替，R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者R14和R16一起构成键，和R15和R17与其所键合的两个碳原子一起构成其中一个或两个碳原子可被氮代替的芳族6-元碳环，或者噻吩环，其中所述芳族6-元碳环和噻吩环可被1、2、3或4个R7基团取代，其中R7各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基和COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者R14和R16各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；和R15和R17与其所键合的两个碳原子一起构成饱和的5-、6-、7-或8-元碳环，其中一个或两个碳原子可以各自独立地被O、S、NH和N(C1-C4)烷基代替，并且可以被1、2、3、4、5或6个R8基团取代，其中R8各自独立地选自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；R10、R11、R12和R13各自独立地为氢、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；其中或者A或者由R15和R17一起形成的环在m为0的情况下为芳族环体系，或者二者均为芳族环体系；并且排除其中A为未取代的苯基或(C1-C4)烷基；X为氧；R14和R15各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；R16和R17分别为氢；以及m和o分别为0的化合物；
和它们的互变异构体及其盐；如方案1所示，该方法包括 方案1a)将式II的异硫氰酸酯与式III的伯胺反应生成式IV的硫脲，和b)在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IV的硫脲转化为式I化合物，其中，在式II、III和IV的化合物中，A、X、n、m和R10-R17分别如式I中的定义，和R6为(C1-C4)烷基、三氟甲基、或者未取代的或被甲基、三氟甲基、F、Cl、Br或聚合物载体取代的苯基。
本发明的另一实施方案涉及一种制备式Ia的杂环的方法， 其中X 为硫、氧或NR5，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；n 为0、1、2或3；Ar为苯基、萘基或杂芳基，其可被1、2、3、4或5个R11基团取代其中R11各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；R1、R2、R3和R4
各自独立地为氢、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者R1和R3一起构成键，和R2和R4与其所键合的两个碳原子一起构成芳族6-元碳环，其中一个或两个碳原子可被氮代替，并且所述芳族6-元环可被1、2、3或4个R7基团取代，其中R7各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基和COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替，其中n＝0；或者R1和R3各自独立地为氢或(C1-C4)烷基和R2和R4与其所键合的两个碳原子一起构成饱和的5-、6-、7-或8-元碳环，其中一个或两个碳原子可以地被O、S、NH和N(C1-C4)烷基代替，并且可以被1、2、3、4、5或6个R8基团取代，其中R8各自独立地选自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，而且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；其中n＝0；排除其中Ar为未取代的苯基；X为氧或硫；R1和R2各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；R3和R4分别为氢；以及n为0的化合物，和其互变异构体及其盐，
如方案2所示，该方法包括 方案2a)将式IIa的芳族异硫氰酸酯与式IIIa的伯胺反应生成式IVa的硫脲，和b)在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IVa的硫脲转化为式Ia的化合物，其中在式IIa、IIIa和IVa的化合物中，Ar、X、n和R1-R4分别如式Ia中的定义，和R6为未取代的或者被甲基、三氟甲基、F、Cl或Br取代的苯基。
式Ia的化合物包括在式1的化合物中；类似地，式IIa、IIIa和IVa的化合物包括在式II、III和IV的化合物中。
工艺步骤a)可以连续或间歇地进行。式II的异硫氰酸酯与式III的伯胺的反应可以在溶剂或稀释剂存在下或者在不添加溶剂的情况下进行。优选在溶剂存在下进行。可以使用多种溶剂，例如脂族或芳族烃、氯化烃(例如二氯甲烷)、酯(例如醋酸乙酯)、醇或醚。优选使用醚作为溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷或乙二醇醚类(例如乙二醇二甲醚)，尤其是当整个反应作为一锅(one-pot)反应进行时。还可以使用两种或更多种溶剂的混合物。工艺步骤a)中的反应温度优选为0℃至所用溶剂的沸点、更优选为20℃～60℃，例如大约室温。所用的式II的异硫氰酸酯与式III的伯胺的摩尔比例如为1∶1.1～1∶0.9，优选为约等摩尔量。但是，也可以使用过量的式III胺，例如当X为NR5时，从而防止副反应。
工艺步骤b)可以连续或间歇地进行。通常可以在溶剂或稀释剂存在下将式IV的硫脲转化为式I化合物。可以使用多种溶剂例如酯或醚，优选使用醚，例如四氢呋喃、二噁烷、或乙二醇醚类(例如乙二醇二甲醚)。所用的溶剂也可以例如为水。还可以使用两种或更多种溶剂的混合物，例如水和一种或多种有机溶剂的混合物，例如水和上述一种醚的混合物。该反应可作为单相反应或双相反应进行。工艺步骤b)的反应温度优选为0℃～35℃、更优选为大约室温。所用的式IV的硫脲与磺酰氯R6SO2Cl的摩尔比例如为1∶1.4～1∶0.9，优选为1∶1～1∶1.2，例如该比例为约1∶1.1。当使用聚合物-结合的磺酰氯时，该比例可为1∶1～1∶4，优选为1∶1.5～2.5。在工艺步骤b)中，式IV的硫脲与碱的摩尔比例如为1∶4～1∶1，优选为1∶3～1∶2，例如该比例为约1∶2.5。工艺步骤b)中所用的碱可以为多种无机或有机化合物，例如碱性碱金属化合物或碱土金属化合物、尤其是金属氢氧化物；或者胺类或铵氢氧化物类。优选使用碱性钠化合物或钾化合物作为碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。有利的是使用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，例如该溶液的氢氧化物浓度为0.1～10摩尔，优选为约1摩尔。
可以在所述两个步骤a)和b)中的每一步骤之后对反应混合物进行处理。然而，由本发明方法得到的式I化合物也可以在一锅反应中合成，其中不必分离步骤a)中形成的式IV硫脲，并且可以仅在两个步骤均结束后进行处理。对产物进行处理，以及如果希望的话通过常用方法例如萃取、过滤、pH分离、色谱或结晶和常用的干燥方法进行纯化。
式II和III的起始化合物可以商购获得，或者可以根据文献中描述的和本领域熟练技术人员熟知的方法或者按照与其类似的方式制备。所述起始化合物也可以含有被保护形式的或者前体形式的官能团，然后可以将这些官能团转化为根据本发明方法制备的式I化合物中所需的基团。适当的保护基团技术对本领域熟练技术人员来说是已知的。例如，在X为NR5的式III化合物中，该NHR5基团可以被乙酰基、三氟乙酰基或三苯甲基保护并在进行工艺步骤b)之前脱保护。
X优选为NR5或氧，更优选为NR5，最优选为NH。
当A为芳族基团时，A和Ar优选为苯基或单环杂芳族的，更优选为苯基或5-元杂芳族的，例如噻吩或异噁唑，并且所有这些基团可以是未取代的或者取代的。芳族A和Ar基团上的取代基优选各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br和O(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替。Ar和芳族A基团上特别优选的取代基各自独立地为甲基、Cl或Br。
当A为非芳族基团时，其优选为(C1-C4)烷基、(C2-C5)烯基、(C3-C5)环烷基、(C4-C8)环烯基，更优选为(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基，并且所有基团中的部分或全部氢原子可被氟原子代替。非芳族A基团上的取代基优选为(C1-C4)烷基。
n、m和o优选各自独立地为0或1，更优选为0。
R14、R15、R16和R17优选各自独立地为氢或甲基，更优选为氢，或者R14和R16一起形成键，而R15和R17形成芳族6-元环(优选苯环)或者噻吩环，并且所述芳族6-元环和所述噻吩环可以是未取代的或者被1、2、3或4个彼此独立的R7基团取代，或者R14和R16各自独立地为氢或甲基，而R15和R17形成饱和的5-或6-元环、优选为环戊烷或环己烷环，并且所述环可以被1、2、3、4、5或6个彼此独立的R8基团取代。
在式I、III或IV的化合物中总是存在下列情况或者A为芳族基团或者m为0和R15和R17与其所键合的两个碳原子一起形成其中一个或两个碳原子可被氮代替的芳族6-元碳环，或者噻吩环，或者A以及R15和R17与其所键合的两个碳原子一起分别形成芳族环体系。
R1、R2、R3和R4优选各自独立地为氢或甲基，更优选为氢，或者R1和R3一起形成键，而R2和R4形成芳族6-元环，优选苯环，并且所述芳族6-元环可以是未取代的或者被1、2、3或4个彼此独立的R7基团取代，或者R1和R3各自独立地为氢或甲基，而R2和R4为饱和的5-或6-元环，优选为环戊烷或环己烷环，并且所述环可以被1、2、3、4、5或6个彼此独立的R8基团取代。
R5优选为氢或甲基，更优选为氢。
R7优选各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、OH或O(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；R7取代基更优选各自独立地为F、Cl、甲基、甲氧基、CF3或OH。
R8优选各自独立地选自(C1-C4)烷基或O(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替。
R10、R11、R12和R13优选各自独立地为氢、甲基或乙基，更优选为氢。
所述碱优选为含水的碱、三乙胺或二异丙基乙基胺，更优选为金属氢氧化物水溶液，尤其是氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
所述磺酰氯R6SO2Cl是未取代的或取代的苯磺酰氯或烷基磺酰氯，其中R6优选为甲基、苯基、对甲苯基或聚合物-结合的苯基。
聚合物-结合的磺酰氯通常为芳族磺酰氯，例如苯磺酰氯，其在苯基上被聚合物载体例如聚苯乙烯、尤其是交联的聚苯乙烯取代。例如，可以使用Novabiochem的磺酰氯聚苯乙烯。在这种情况下，所述苯磺酸被结合在共聚(苯乙烯-1％DVB)(100～200目)上。
式I化合物可以以其盐的形式被分离。这可借助常规方法通过与酸或碱反应而实现。有用的酸加成盐包括例如卤化物(尤其是盐酸盐或氢溴酸盐)、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、磷酸甘油酯盐(glycerolphosphate)、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和双羟萘酸盐和三氟乙酸盐；在制备活性成分的情况下，优选生理上可接受的盐。当该化合物含有酸基团时，其可与碱形成盐，例如碱金属盐，优选钠或钾盐，或者铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸形成的盐。其还可以作为两性离子存在。
式I化合物也可以作为互变异构体或作为互变异构结构的混合物存在，例如作为下列互变异构体
当式I化合物以互变异构形式A存在时，其可以作为双键异构体或作为双键-异构结构的混合物存在。
当式I化合物含有一个或多个不对称中心时，它们可以各自独立地具有S或R构型。所述化合物可以作为光学异构体、非对映异构体、顺/反异构体、消旋体或者它们的任意比例的混合物存在。
当m、n或o＝0时，在各自情况下于所述两个相邻原子之间存在直接键。
烷基可以为直链或支化的。这在它们具有取代基或作为其它基团的取代基(例如在氟代烷基或烷氧基中)出现的情况下也成立。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)和叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)。优选的烷基为甲基、乙基和异丙基。在烷基中，一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)氢原子可被氟原子取代。所述氟烷基的实例为三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟异丙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代，例如被氟、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。
烯基可以为直链或支化的。这在它们具有取代基(例如在氟代烯基中)的情况下也成立。所述烯基可以是在不同位置上不饱和的和多不饱和的。烯基的实例为乙烯基、正丙-1-烯基、正丙-2-烯、异丙-1-烯基(＝1-甲基乙烯基)、正丁-1-烯基、正丁-2-烯基、正丁-3-烯基、正丁-1，3-二烯基、异丁-1-烯基(＝2-甲基丙-1-烯基)、异丁-2-烯基(＝2-甲基丙-2-烯基)、仲丁-1-烯基(＝1-甲基丙-1-烯基)和戊烯基。优选的烯基为乙烯基、正丙-1-烯基、正丙-2-烯基、正丁-1-烯基、正丁-2-烯基、正戊烯基、正戊二烯基、异戊烯基、叔戊烯基和新戊烯基。在烯基中，一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个)氢原子可被氟原子取代。取代的烯基可以在任意位置上被取代，例如被氟、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。
炔基可以为直链或支化的。这在它们具有取代基(例如在氟代炔基中)的情况下也成立。所述炔基可以是在不同位置上不饱和的和多不饱和的。炔基的实例为乙炔基、正丙-1-炔基、正丙-2-炔基、正丁-1-炔基、正丁-2-炔基、正丁-3-炔基、正丁-1，3-二炔基、仲丁-2-炔基(＝1-甲基丙-2-炔基)、正戊炔基、正戊二炔基、异戊炔基、叔戊炔基和新戊炔基。优选的炔基为正丙-1-炔基、正丙-2-炔基、正丁-1-炔基和正丁-2-炔基。在炔基基团中，一个或多个(例如1、2、3、4、5、6或7个)氢原子可被氟原子取代。取代的炔基可以在任意位置上被取代，例如被氟、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的环烷基为环丙基、环戊基和环己基。在环烷基中，一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个)氢原子可被氟原子取代。取代的环烷基可以在任意位置上被取代，例如被氟、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。
所述环烯基可以是在不同位置上不饱和的和多不饱和的。环烯基的实例为环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基和环辛烯基。优选的环烯基为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基。在环烯基中，一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)氢原子可被氟原子取代。取代的环烯基可以在任意位置上被取代，例如被氟、烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基)或环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)取代。
芳族环体系为苯基、萘基和杂芳基以及其中一个或两个碳原子可以被氮代替的芳族6-元碳环、或者噻吩环。
苯基可以是未取代的，或者是被相同或不同基团单取代或多取代的，例如单-、二-、三-、四-或五取代的。当苯基是被取代的时，其优选具有一个或两个相同或不同的取代基。在单取代的苯基中，所述取代基可以在2-位、3-位或4-位上。二取代苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位上被取代。在三取代苯基中，所述取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位上。萘基可以通过所有的位置连接，例如通过1-位或2-位。萘基同样可以是未取代的，或者是被相同或不同基团单取代或多取代的，例如单-、二-、三-、四-或五取代的。在萘基是被取代的情况下，其优选具有一个或两个相同或不同的取代基。
杂芳基为其中1、2、3或4个环原子为氧原子、硫原子或氮原子的芳环化合物，所述环原子例如为1、2或3个氮原子，1或2个氧原子，1或2个硫原子或不同杂原子的组合。所述杂芳基可以为单环或双环。所述杂芳基可以通过所有的位置键合，例如通过1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。杂芳基可以是未取代的，或者是被相同或不同基团单取代或多取代的，例如单-、二-或三-取代的。
可用的杂芳基包括例如
优选的杂芳基为单环芳环化合物；特别优选的是5-元杂芳基，例如噻吩和异噁唑。
当基团、取代基或变量可以多次出现在式I、Ia、II、IIa、III、IIIa、IV或IVa的化合物中时，它们全部可以各自独立如上文定义的，并且可以各自相同或不同。
本发明还提供了一种制备式I化合物的方法 其包括在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IV的硫脲转化为式I化合物 其中A、X、o、m、R6和R10-R17分别为上文方法中所定义的。针对上文所述方法的所有定义和说明相应地适用于该方法。
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种制备式Ia化合物的方法， 其包括在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IVa的硫脲转化为式Ia化合物 其中Ar、X、n、R1-R4和R6分别如上文定义的。
针对上文所述方法的所有定义和说明相应地适用于该方法。
可由本发明方法获得的式I化合物是有价值的中间体，例如可以用于制备活性药物成分如氯压定及其类似物，或者其本身就是活性药物成分。例如，申请WO 03101984和WO 03053434中描述了可以由本发明中描述的方法制备的化合物，并且其适宜作为NHE抑制剂、尤其是NHE3抑制剂，例如用于治疗呼吸疾病和打鼾以及用于改善呼吸动力，或者用于治疗因缺血和/或再灌注液作用或者因增殖或纤维化作用而引起的急性或慢性疾病。
试验说明和实施例缩写abs.绝对的ESI 电喷射离子化作用Rt 保留时间
THF四氢呋喃TFA三氟乙酸下面记录的保留时间(rt)与具有下列参数的LC-MS测量法相关分析方法方法A固定相Merek Purospher 5μ2×55mm流动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈，3min；→95％乙腈，1.5min；0.5ml/min。
方法B固定相Merck Purospher 3μ2×55mm流动相95％H2O(0.08％HCOOH)→95％乙腈(0.1％HCOOH)，5min→95％乙腈(0.1％HCOOH)，2min→95％H2O(0.1％HCOOH)，1min；0.45ml/min。
方法C固定相YMC J’sphere H80，4μ，2.1×20mm流动相96％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈，2min；→95％乙腈，0.4min；1ml/min。
方法D固定相YMC J’sphere H80，4μ，2.1×20mm流动相95％H2O(0.05％TFA)→95％乙腈，2.3min；→95％乙腈，1min；1ml/min。
在下列条件下实施制备性HPLC固定相Merck Purospher RP18(10μm)250×25mm流动相90％H2O(0.05％TFA)→90％乙腈，40min；25ml/min实施例1咪唑烷-2-叉基苯基胺，三氟乙酸盐 a)1-(2-氨基乙基)-3-苯基硫脲在氩气下经20分钟将异硫氰酸苯基酯(500mg)的abs.THF(6ml)溶液滴加到乙二胺(5.56g)的abs.THF(6ml)溶液中。之后将反应混合物加入到水中，用10％HCl酸化并用醋酸乙酯萃取。然后用碳酸钾碱化水相并用醋酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。随后与甲苯进行两次共蒸发。留下650mg的所需产物。
LC-MS rt(A)1.96minMS(ESI+)196.2b)咪唑烷-2-叉基苯基胺，三氟乙酸盐在氩气下将1-(2-氨基乙基)-3-苯基硫脲(50mg)溶解在THF(1.5ml)中并与氢氧化钠(25.6mg)在水(0.6ml)中的溶液混合，在5分钟内滴加对甲苯磺酰氯(53.7mg)的THF溶液。搅拌半小时后，将反应混合物加入到水中并用乙醚萃取6次。随后将合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。残留物用制备性色谱纯化，将含有产物的级分合并，除去乙腈并进行冷冻干燥。经冷冻干燥后得到20mg的所需产物。
LC-MS rt(A)1.72minMS(ESI+)162.2
实施例2[1，3]噁嗪烷-2-叉基苯基胺 a)1-(3-羟基丙基)-3-苯基硫脲在氩气下伴随搅拌将异硫氰酸苯基酯(200mg)的abs.THF(2ml)溶液滴加到3-氨基-1-丙醇(114.5mg)的abs.THF(2ml)溶液中。在室温下搅拌所述反应混合物2小时。除去溶剂后，将残留物溶解在HCl水溶液中并用乙醚洗涤。之后用碳酸钾碱化水相并用乙醚萃取三次。将结合起来的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。残留物用制备性色谱纯化，并将含有产物的级分合并，除去乙腈并用醋酸乙酯萃取3次。将有机相合并、干燥(MgSO4)并过滤。除去溶剂后得到114mg的所需产物。
LC-MS rt(B)1.99minMS(ESI+)211.20b)[1，3]噁嗪烷-2-叉基苯基胺在氩气下伴随搅拌将氢氧化钠(23.8mg)和水(0.6ml)的溶液加入到1-(3-羟基丙基)-3-苯基硫脲(50mg)和THF(1.5ml)的溶液中。随后，用15分钟滴加对甲苯磺酰氯(49.9mg)和THF(0.5ml)的溶液。搅拌30分钟后将反应混合物加入到水中，并用乙醚萃取3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。使用硅胶色谱(开始为501的二氯甲烷/甲醇，结束时为1001的甲醇/饱和氨溶液)获得27.4mg的所需产物。
NMR(400MHz，CDCl3)7.35-7.18(4H，m)，6.9-7.0(1H，m)，4.29(2H，t)，3.43(2H，t)，1.96(2H，q)。
实施例3(2，6-二氯苯基)(八氢苯并咪唑-2-叉基)胺 a)1-(2-氨基环己基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲用半小时将1，3-二氯-2-异氰硫基苯(100mg)和abs.THF(3ml)的溶液缓慢滴加到反-1，2-二氨基环己烷(139.9mg)和abs.THF(3ml)的溶液中。在室温下再搅拌该溶液90分钟。随后将反应混合物加入到水中，用盐酸酸化并用醋酸乙酯萃取一次。之后用碳酸钾碱化该混合物并用醋酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。得到128mg的所需产物。
LC-MS rt(B)1.88minMS(ESI+)318.20b)(2，6-二氯苯基)(八氢苯并咪唑-2-叉基)胺在氩气下将氢氧化钠(15.7mg)和水(0.6ml)的溶液加入到1-(2-氨基环己基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲(50mg)和THF(1.5ml)的溶液中。随后用15分钟滴加对甲苯磺酰氯(32.9mg)和THF(0.5ml)的溶液。搅拌60分钟后将反应混合物加入到水中，并用乙醚萃取3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥、过滤并浓缩。获得44mg的所需产物。
LC-MS rt(B)1.95minMS(ESI+)284.20实施例4(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(4-甲基噻吩-3-基)胺盐酸盐
a)1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲和1-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲将4-氟-邻苯二胺(1.5g)溶解在abs.THF(25ml)中并在搅拌条件下将其滴加到溶解在abs.THF(25ml)中的3-异氰硫基-4-甲基噻吩(1.8g)中。滴加结束时，将该混合物在室温下搅拌3h，然后加入更多一点的3-异氰硫基-4-甲基噻吩并再继续搅拌1小时。放置过夜后除去THF，将残留物溶解在乙醇中，加入碳，并将该混合物加热至沸腾并趁热过滤。冷却后用乙醚将1.8g的所需产物从滤出液中沉淀出来。
b)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩-3-基)胺盐酸盐将1-(2-氨基-5-氟苯基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲和1-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)硫脲(1.75g)溶解在THF(50ml)中，并与氢氧化钠(0.622g)和水(15ml)的溶液混合。在5分钟内滴加对甲苯磺酰氯(1.304g)和THF(10ml)的溶液。滴加结束时，将该混合物在室温下搅拌半小时。将反应混合物倾倒入水中并对水相萃取3次。将合并的醚相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将粗产物溶解在醋酸乙酯中并用醚HCl调节pH2。加入乙醚使其沉淀出来。干燥后得到750mg的所需产物。
LC-MS rt(B)1.48minMS(ESI+)248.11从可以商购获得的或已知的原料开始，按照类似于上述实施例的方式制备下列化合物
实施例29(2，6-二氯苯基)咪唑烷-2-亚基胺 a)1-(2-氨基乙基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲在氩气氛下于20分钟内将异硫氰酸2，6-二氯苯基酯(500mg)和THF(5ml)滴加到乙二胺(3.68g)和abs.THF(4ml)的溶液中。再搅拌30分钟后将该混合物加入到水中，用10％HCl酸化并用醋酸乙酯萃取3次。使用饱和碳酸钾溶液将水相调节为碱性并用醋酸乙酯萃取3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，在降低的压力下除去溶剂，残留物与甲苯共蒸发两次。高真空下干燥后得到呈白色固体的所需产物(532mg)。
LC-MS rt(C)0.719minMS(ESI+)264.0b)(2，6-二氯苯基)咪唑烷-2-叉基胺在氩气下将1-(2-氨基乙基)-3-(2，6-二氯苯基)硫脲(200mg)溶解在THF(4ml)中并与氢氧化钠(102mg)的水(2ml)溶液混合，然后在5分钟内滴加聚苯乙烯-结合的甲苯磺酰氯(457mg，2.9mmol/g)在THF(4ml)中形成的浆液。在室温下搅拌2小时后，另外加入聚苯乙烯-结合的甲苯磺酰氯(65mg，在2ml THF中)，进一步在1小时后添加另外的酰基氯(124mg，在2ml THF中)。放置过夜后过滤该反应混合物，使树脂在二氯甲烷中成浆两次，并将合并的相浓缩至干燥。将残留物溶解在水/二氯甲烷中，分离该相并用二氯甲烷萃取水相3次。将合并的有机相在硫酸镁上干燥，在降低的压力下除去溶剂，随后在高真空下进行干燥。得到104mg标题化合物。
LC-MS rt(C)0.65minMS(ESI+)230.1
按照与实施例29类似的方式得到下列化合物
权利要求
1.一种制备式I的杂环的方法 其中，X为硫、氧或NR5，其中R5为氢或(C1-C4)烷基；m和o各自独立地为0、1或2；A为苯基、萘基或杂芳基，所有这些基团均可以被1、2、3、4或5个R11基团取代，其中R11各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者(C1-C4)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环烯基，其中这些基团可以各自独立地被(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基取代，并且所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基的部分或全部氢原子可被氟原子代替，R14、R15、R16和R17各自独立地为氢、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者R14和R16一起构成键，和R15和R17与其所键合的两个碳原子一起构成其中一个或两个碳原子可被氮代替的芳族6-元碳环，或者噻吩环，其中所述芳族6-元碳环和噻吩环可被1、2、3或4个R7基团取代，其中R7各自独立地选自(C1-C4)烷基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、O(C1-C4)烷基和COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；或者R14和R16各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；和R15和R17与其所键合的两个碳原子一起构成饱和的5-、6-、7-或8-元碳环，其中一个或两个碳原子可以各自独立地被O、S、NH和N(C1-C4)烷基代替，并且可以被1、2、3、4、5或6个R8基团取代，其中R8各自独立地选自(C1-C4)烷基、O(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)烷基，并且所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；R10、R11、R12和R13各自独立地为氢、F或(C1-C4)烷基，其中所述烷基的部分或全部氢原子可被氟原子代替；其中或者A或者由R15和R17一起形成的环在m为0的情况下为芳族环体系，或者二者均为芳族环体系；并且排除其中A为未取代的苯基或(C1-C4)烷基；X为氧；R14和R15各自独立地为氢、(C1-C4)烷基或苄基；R16和R17分别为氢；以及m和o分别为0的化合物；和它们的互变异构体及其盐，该方法包括 a)将式II的异硫氰酸酯与式III的伯胺反应生成式IV的硫脲，和b)在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IV的硫脲转化为式I化合物，其中，在式II、III和IV的化合物中，A、X、n、m和R10-R17分别如式I中的定义，和R6为(C1-C4)烷基、三氟甲基、或者未取代的或被甲基、三氟甲基、F、Cl、Br或聚合物载体取代的苯基。
2.如权利要求1的方法，其中所述反应作为一锅反应进行。
3.如权利要求1和/或2的方法，其中步骤a)和b)各自独立地连续或间歇进行。
4.如权利要求1～3中一项或多项的方法，其中X为氧或NR5。
5.如权利要求1～4中一项或多项的方法，其中X为NR5。
6.如权利要求1～5中一项或多项的方法，其中A为苯基、噻吩基或异噁唑基，其分别可以按照权利要求1中所述的方式被取代。
7.如权利要求1～6中一项或多项的方法，其中R6为苯基或对甲基苯基。
8.如权利要求1～7中一项或多项的方法，其中步骤b)中所用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.一种制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法， 其包括在碱存在下使用磺酰氯R6SO2Cl将式IV的硫脲转化为式I化合物 其中A、X、o、m、R6和R10-R17分别如权利要求1中定义的。
全文摘要
本发明涉及一种在方式1中所述的、用于合成式(Ⅰ)的杂环化合物的方法。根据所述方法，将式(Ⅱ)的异硫氰酸酯与式(Ⅲ)的伯胺反应得到式(Ⅳ)的硫脲。然后使用碱和磺酸将式(Ⅳ)的硫脲转化为式(Ⅰ)的杂环。
文档编号C07D409/12GK1795178SQ200480014178
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月10日 优先权日2003年5月22日
发明者U·海内尔特, H-J·朗 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司