一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。该化合物对VEGFR?2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR?2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【专利说明】
-种具有抗肿瘤活性的双芳基服化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于生物医药技术领域，设及一种抗肿瘤的化合物，特别设及一种具有抗 肿瘤活性的双芳基脈化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为 新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临 着更大的疾病负担。化学药物治疗作为治疗肿瘤的重要手段之一，在近=十年已经有了巨 大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存 在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，运些都导致化学药 物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和 难点问题之一。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物及其制备方法和 应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
[0004] 为达到上述目的，本发明采用W下技术方案：
[0005] -种具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物，其化学结构式如下：
[0006]
[0007] 其中，Ri、化为氨、烧控基团或因素基团。
[000引所述的面素基团为氣原子、氯原子、=氣甲基或=氣甲氧基。
[0009] 所述的烧控基团为-C也、-C也C也N( C也)2或-C (C也)3。
[0010] 所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的制备方法，包括W下步骤：
[0011] 1)4-氨基苯棚酸盐酸盐在硫酸儀催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯棚酸频哪醇 醋；
[0012] 2)单取代或双取代的苯胺与双(S氯甲基)碳酸醋形成异氯酸醋，再与4-氨基苯棚 酸频哪醇醋缩合反应得到苯胺取代的脈类化合物;其中苯胺取代的脈类化合物中的取代基 由苯胺中苯环上的取代基引入；
[0013] 3)2-氨基-5-漠化晚与环丙甲酯氯通过酷化反应制备N-(5-漠-2-邮晚基)环丙烷 甲酯胺；
[0014] 4)在四苯基麟)钮的催化作用下，苯胺取代的脈类化合物与N-(5-漠-2-化晚 基)环丙烷甲酯胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物。
[001引所述步骤1)的具体操作为:将4-氨基苯棚酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸儀加入到烧 瓶中，加入四氨巧喃，室溫下揽拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涂、干燥、旋干 后得到黄褐色的粗品4-氨基苯棚酸频哪醇醋。
[0016] 所述步骤2)的具体操作为:在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烧将双(=氯甲基)碳酸 醋溶解并揽拌均匀，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烧溶液，滴加完毕后揽 拌均匀，继续向其中滴加=乙胺的二氯甲烧溶液，滴加完毕后继续揽拌均匀，然后向其中滴 加4-氨基苯棚酸频哪醇醋和S乙胺的二氯甲烧溶液，滴加完毕后继续揽拌均匀，将得到的 反应液洗涂、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到苯胺取代的脈类化 合物。
[0017] 所述步骤3)的具体操作为:将2-氨基-5-漠化晚溶于无水二氯甲烧中，加入无水S 乙胺，冰浴条件下揽拌反应，再向其中滴加环丙甲酯氯的无水二氯甲烧溶液，滴加完毕后， 撤去冰浴，室溫下反应，反应结束后，用二氯甲烧萃取，萃取的有机相经洗涂、干燥后减压蒸 去溶剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷甲酯胺。
[0018] 所述步骤4)的具体操作为:将苯胺取代的脈类化合物、N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷 甲酯胺、无水碳酸钟、四苯基麟)钮溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下 反应，反应结束后冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取，萃取的有机相经洗涂、干燥后减压蒸去溶 剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物。
[0019] 所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中 的应用。
[0020] 所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物在制备WVEGFR-2激酶为祀点的抗肿瘤 药物中的应用。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有W下有益效果：
[0022] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性 的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。具体的，本发明 提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿 瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可W有效的抑制肿瘤的生长和 迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本 发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导 的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备，尤其是W VEGFR-2激酶为祀点的抗肿瘤药物W及抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
[0023] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的制备方法，通过带有取代基的 苯胺与双(S氯甲基)碳酸醋形成异氯酸醋，再与4-氨基苯棚酸频哪醇醋缩合反应得到苯胺 取代的脈类化合物，将苯胺中的取代基引入到苯胺取代的脈类化合物上，然后苯胺取代的 脈类化合物再与由2-氨基-5-漠化晚与环丙甲酯氯酷化反应制得的N-(5-漠-2-化晚基)环 丙烷甲酯胺进行Suzuki反应，即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物，该方法具有原料 易得，反应条件溫和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
【附图说明】
[0024] 图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的合成路线图；
[0025] 其中，化合物1为4-氨基苯棚酸盐酸盐，化合物2为4-氨基苯棚酸频哪醇醋，化合物 3为苯胺取代的脈类化合物，化合物4为2-氨基-5-漠化晚，化合物为5为N-巧-漠-2-化晚基） 环丙烷甲酯胺，化合物6为具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物。
[00%]图中的标注具体为：
[0027] a .Pinacol ,MgS〇4, EtsN, THF ； b . R-NH2, BTC, EtsN, DCM, rt ； c . Cyclopropane- carbony I chloride, EltsN, DCM, rt; d. Pd(P陆3 )4,K2CO3,出0, dioxane, 100°C。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的 解释而不是限定。
[0029] 本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物，该双芳基脈化合物在体外 具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。该具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结 构式中，册瞄环h连接有环巧甲醜胺结构，其化学结构式具体如下：
[0030]
[0031] 其中，Ri、R2为氨、烧控基团或面素基团。所述的面素基团为氣原子，氯原子，=氣甲 基，=氣甲氧基。
[0032] 下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明本发明提供的具 有抗肿瘤活性的候选药物双芳基脈化合物的制备和活性筛选方法。
[0033] 实施例1
[0034] 该具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构式中，Ri为氨，R2为CF3,通过W下步骤 制备(参见图1):
[0035] 1)4-氨基苯棚酸盐酸盐(化合物1)与频哪醇反应制备4-氨基苯棚酸频哪醇醋(化 合物2)
[0036] 将20g 4-氨基苯棚酸盐酸盐、19.2g频哪醇、46.6g无水硫酸儀加入到500ml圆底烧 瓶中，加入250ml四氨巧喃，室溫下揽拌反应5小时，反应结束后过滤，有机相用饱和氯化钢 洗涂两次，再用无水硫酸钢干燥，最后旋干，即得到白色固体4-氨基苯棚酸频哪醇醋21.5g， 产率76%。
[0037] 2)4-氨基苯棚酸频哪醇醋（化合物2)与间S氣甲基苯胺制备化合物1-(3S氣甲 基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊环-2-基)苯基)脈(化合物3)
[003引在冰浴条件下，用20mL重蒸二氯甲烧将0.80g(2.74mmol)双（立氯甲基）碳酸醋 (BTC)溶解并揽拌5min，再向其中缓慢滴加1.10g(6.85.mmol)间S氣甲基苯胺的二氯甲烧 溶液，滴加完毕后揽拌15 m i n，向其中继续滴加1.1 m L (8.2 2 mm 01) S乙胺的二氯甲烧溶液 IOmL,滴加完毕后继续揽拌15min，然后向其中滴加1.50g(6.85mmol)4-氨基苯棚酸频哪醇 醋和l.lmL(8.22mmol)S乙胺的二氯甲烧溶液IOmL,滴加完毕后继续揽拌20min，然后将反 应液依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，最后旋干得到红色残 留物，再用层析柱分离得到白色固体1-(3S氣甲基)苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2- 二氧棚戊环-2-基)苯基)脈1.77g，产率63.7%。
[0039] 3)2-氨基-5-漠化晚(化合物4)与环丙甲酯氯通过酷化制备N-(5-漠-2-化晚基)环 丙烷甲酯胺(化合物5)
[0040] 在冰浴条件下，将l.〇g(5.78mmol)2-氨基-5-漠化晚溶于20ml无水二氯甲烧中，向 其中缓慢滴加1.4ml (10.37mmol)无水S乙胺，揽拌反应30min，再向其中缓慢滴加1. Iml (11.56mmol)环丙甲酯氯的无水二氯甲烧溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，室溫下反应过夜，反 应结束后，用二氯甲烧萃取2-3次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗 涂，无水硫酸钢干燥，最后旋干，得到淡黄色固体N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷甲酯胺1.43邑， 产率100%。
[0041] 4)1-(3^氣甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊环-2-基)苯基） 脈(化合物3)与N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷甲酯胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备（2- 环丙烷甲酯胺基川比晚)-3-(3-(=氣甲基)苯基)脈(化合物6)
[0042] 将1.60邑(3.94111111〇1)1-(3^氣甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚 戊环-2-基）苯基）脈、0.89g(3.94mmol)N-(5-漠-2-化晚基）环丙烷甲酯胺、1.63g (11.82mmol)碳酸钟和0.45g(0.39mmol)四苯基麟)钮溶于120mL 1,4-二氧六环和40ml 水的混合溶液中，在氮气保护下于l〇〇°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，用乙酸乙醋萃 取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然 后旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酯胺基川比晚基)-3-(3-(^氣甲基） 苯基)脈0.19g，产率13.0%。
[0043] 所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构如下：
[0044]
[0045] 理化性质:mp:270 ~272°C。
[0046] 氨谱核磁共振数据为:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.87(s，lH)，9.21(s，lH)，8.99(s, lH)，8.63(d，J = 2.2Hz，lH)，8.14(d，J = 8.7Hz，2H)，8.04(m，J = 8.7,2.4Hz，lH)，7.65(t，J = 8.3Hz，4H)，7.58(d，J = 8.7Hz，2H)，2.03(t，J = 12.3,8.6,4.8Hz，lH)，0.92-0.71(m，4H).
[0047] 碳谱核磁共振数据为：1化 NMR(101MHz，DMS0)S173.01，152.91，151.41，145.65， 141.00,139.51,135.96,131.04,130.98,130.40,130.15,129.84,127.15,126.04,123.34， 122.36,119.35,118.58,114.65,114.61,113.69,14.69,8.15.
[004引实施例2
[0049] 该具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构式中，虹、化均为氣。
[0050] 步骤1)~3)与实施例1中步骤1)~3)相同，即由4-氨基苯棚酸盐酸盐(化合物1)与 频哪醇反应制备4-氨基苯棚酸频哪醇醋(化合物2) ,4-氨基苯棚酸频哪醇醋(化合物2)与3， 4-二氣苯胺制备1-( 3,4-二氣)苯基)-3-( 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚戊环-2-基)苯 基)脈(化合物3) ,2-氨基-5-漠化晚(化合物4)与环丙甲酯氯制备N-(5-漠-2-化晚基)环丙 烧甲酯胺(化合物5)。
[0051] 4)1-(3,4-二氣)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-I，3,2-二氧棚戊环-2-基)苯基） 脈(化合物3)与N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷甲酯胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备（2- 环丙烷甲酯胺基)邮晚)-3-(3,4-二氣)苯基)脈(化合物6)，具体的操作步骤为：
[0化2]将 l.l〇g(2.94mmol) 1-(3,4-二氣)苯基)-3-(4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚 戊环-2-基）苯基）脈、0.67g(2.94mmol)N-(5-漠-2-化晚基）环丙烷甲酯胺、1.22g (8.82mmol)碳酸钟和0.35g(0.30mmol)四苯基麟)钮溶于90mL 1，4-二氧六环和30ml水 的混合溶液中，在氮气保护下于l〇〇°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取 3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然后 旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酯胺基)化晚基)-3-(3,4-二氣)苯基） 脈0.4邑，产率27.2%。
[0053]所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构如下：
[0化4
[0化5] 理化性质:mp:280~282°C。
[0056] 氨谱核磁共振数据为:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.87(s，lH)，8.94(s，lH)，8.89(s, lH),8.62(d J = 2.1Hz,lH),8.14(d J = 8.7Hz,lH),8.04(m J = 8.7,2.3Hz,lH),7.72-7.62 (m，2H)，7.56(d，J = 8.細z，2H)，7.35(m，J=19.6,9.3Hz，lH)，7.14(d，J = 9.0Hz，lH)，2.09- 1.98(m，lH)，0.82(m，J = 14.9,6.4Hz，4H).
[0057] 碳谱核磁共振数据为：1化 NMR( IOlMHz，DMS0)S173 . Ol，152.85，151.40，150.87， 150.74，148.46，148.33，146.21，146.09，145.62，143.83，143.70，139.56，137.31，137.29， 137.22,137.20,135.90,131.06,130.92,127.13,119.28,117.88,117.70,114.88,114.85, 114.82,114.79,113.71,107.78,107.57,14.71,8.13.
[0化引实施例3
[0059] 该具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构式中，Ri为氨，化为OC的。
[0060] 步骤1)~3)与实施例1中步骤1)~3)相同，即由4-氨基苯棚酸盐酸盐(化合物1)与 频哪醇反应制备4-氨基苯棚酸频哪醇醋(化合物2) ,4-氨基苯棚酸频哪醇醋(化合物2)与对 S氣甲氧基苯胺制备l-(4-S氣甲氧基）苯基）-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊 环-2-基)苯基)脈(化合物3) ,2-氨基-5-漠化晚(化合物4)与环丙甲酯氯制备N-巧-漠-2-化 晚基)环丙烷甲酯胺(化合物5)。
[0061] 4)1-(4-S氣甲氧基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚戊环-2-基)苯 基)脈(化合物3)与N-(5-漠-2-化晚基)环丙烷甲酯胺(化合物5)通过Suzuki偶联反应制备 (2-环丙烷甲酯胺基川比晚)-3-(4-=氣甲氧基)苯基)脈(化合物6)，具体的操作步骤为：
[0062] 将0.87邑(2.06111111〇1)1-(4-^氣甲氧基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧棚戊环-2-基）苯基）脈、0.47肖（2.06111111〇1化-(5-漠-2-化晚基）环丙烷甲酯胺、0.85邑 (6.18111111〇1)碳酸钟和0.24旨(0.21111111〇1)四（^苯基麟)钮溶于901111^1，4-二氧六环和301111水 的混合溶液中，在氮气保护下于l〇〇°C反应过夜，反应结束后冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取 3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氨钢溶液和饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，然后 旋干，再经过层析柱分离得到白色固体(2-环丙烷甲酯胺基川比晚基)-3-(4-=氣甲氧基)苯 基)脈0.14邑，产率14.89%。
[0063] 所得的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物的结构如下：
[0064]
[00化]理化性质：mp:236~238°C。
[0066] 氨谱核磁共振数据为:1h NMR(400MHz，DMS0)Sl0.93(s，lH)，8.96(s，3H)，8.93(s, lH)，7.72(d，J = 8.7Hz，2H)，7.67-7.45(m，4H)，7.31(d，J = 8.6Hz，2H)，2.24-2.11(m，lH)， 0.91-0.77(m，4H).
[0067] 碳谱核磁共振数据为：1化 NMR( IOlMHz，DMS0)S172.24，156.76，155.91，155.73， 152.87,143.12,140.28,139.37,128.33,127.75,127.22,126.13,122.21,121.93,119.96, 119.87,119.39,119.22,14.79,8.47.
[0068] 下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物进行VEGFR-2激酶的抑制 活性筛选。
[0069] 用HTRF KinEASE试剂盒测定本发明制得的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物对 VEGFR-2的抑制活性:采用Lance实验检测双芳基脈化合物对VEGFR-2的抑制活性，操作方法 按照试剂盒说明进行。将2化激酶和化L的底物加入384孔板中，VEGFR-2浓度为0.09ngAiL， 底物浓度为180nM。然后加入不同浓度的底物多肤和4iiL待测化合物，加入化L ATP启动反 应，在37 °C下反应30min后，加入邸TA终止反应。反应结束后向反应液中分别加入化3+-穴状 化合物标记的抗体和抗生蛋白链菌素-XL665,在室溫下解育化，采用化rkin-Elmer Victor 5在665皿和615皿波长下分别测定吸光度，激酶活性用A665/A615 X IO4表征，计算本发明的 有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
[0070] 本发明提供的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性结果 如表1所示：
[0071 ] 表1双芳基脈化合物的VEGFR-2抑制活性
[0072]
[0073] 由表1可W看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物对VEGFR-2激酶 具有抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物W及制备WVEGFR-2激酶为祀点的 抗肿瘤药物。
[0074] 上述具有抗肿瘤活性的双芳基脈化合物中对VEGFR-2激酶抑制效果较好的双芳基 脈化合物的具体结构如表2所示。
[0075] 表2双芳基脈化合物的结构式
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【主权项】
1. 一种具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，其化学结构式如下：其中，Rl、R2为氢、烷烃基团或卤素基团。2. 如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的卤素基 团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。3. 如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物，其特征在于，所述的烷烃基 团为-CH3、-CH2CH 2N( CH3) 2 或-C (CH3) 3 〇4. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其 特征在于，包括以下步骤： 1 )4_氨基苯硼酸盐酸盐在硫酸镁催化下与频哪醇反应得到4-氨基苯硼酸频哪醇酯； 2) 单取代或双取代的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频 哪醇酯缩合反应得到苯胺取代的脲类化合物;其中苯胺取代的脲类化合物中的取代基由苯 胺中苯环上的取代基引入； 3) 2-氨基-5-溴吡啶与环丙甲酰氯通过酰化反应制备N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰 胺； 4) 在四（三苯基膦)钯的催化作用下，苯胺取代的脲类化合物与N-(5-溴-2-吡啶基)环 丙烷甲酰胺通过Suzuki反应得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。5. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于： 所述步骤1)的具体操作为:将4-氨基苯硼酸盐酸盐、频哪醇、无水硫酸镁加入到烧瓶中，加 入四氢呋喃，室温下搅拌反应，反应结束后过滤反应液，有机相经洗涤、干燥、旋干后得到黄 褐色的粗品4-氨基苯硼酸频哪醇酯。6. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于： 所述步骤2)的具体操作为:在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并 搅拌均匀，再向其中滴加单取代或双取代的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，继 续向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，然后向其中滴加4-氨基 苯硼酸频哪醇酯和三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，将得到的反应液洗 涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗品，再用层析柱分离粗品，得到苯胺取代的脲类化合物。7. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于： 所述步骤3)的具体操作为:将2-氨基-5-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰 浴条件下搅拌反应，再向其中滴加环丙甲酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完毕后，撤去冰 浴，室温下反应，反应结束后，用二氯甲烷萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶 剂，得粗品，用层析柱分离粗品即得到N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺。8. 根据权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物的制备方法，其特征在于： 所述步骤4)的具体操作为:将苯胺取代的脲类化合物、N-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲酰胺、 无水碳酸钾、四（三苯基膦)钯溶于1，4_二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气保护下反应，反 应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂，得粗 品，用层析柱分离粗品即得到具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物。9. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备抑制 VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。10. 权利要求1-3中任意一项所述的具有抗肿瘤活性的双芳基脲化合物在制备以 VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK105924387SQ201610280781
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】张 杰, 卢闻, 王金凤, 潘晓艳, 苏萍, 贺怀贞, 张琳, 王嗣岑
【申请人】西安交通大学